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アデノ関連ウイルス-2（AAV2）に基づく遺伝子治療ベクターは、ヒト遺伝子治療にかなりの約束を提供します。AAVベクターの用途は、主に骨格筋、ニューロン、および肝細胞である自然なトロピズムのために、ベクターによって効率的に導入された組織に限定されています。個々の細胞タイプに対する効率および/または選択性を高めるためのトロピズムの修正は、疾患療法のAAVの範囲を高めます。血管内皮は、心血管疾患と癌で暗黙的に重要ですが、AAVベクターによって比較的不十分に導入されています。したがって、我々は、内皮細胞（EC）を標的とするペプチドSIGYPLPをAAVカプシドの位置I-587に遺伝的に組み込みました。Sigyplp修飾AAV（AAVSIG）は、ヘパラン硫酸プロテオグカン（HSPG）結合に依存しない表現型である野生型カプシド（AAVWT）を備えたAAVと比較して、ヒトECの促進を強化したことを示しました。対照的に、AAVSIGは、それぞれ局所または全身の遺伝子送達アプリケーションのAAVベクターの主要な標的である、一次ヒト血管平滑筋細胞またはヒト肝細胞の形質導入を強化しませんでした。さらに、Bafilomycin A（2）の存在下でのECの感染は、AAV粒子の細胞内輸送がSigyplpによってAAVを標的とすることにより変化したことを示しました。ECのトロピズムが強化されたAAVベクターは、血管系を標的とする多様な遺伝子治療薬に役立ちます。
アデノ関連ウイルス-2（AAV2）に基づく遺伝子治療ベクターは、ヒト遺伝子治療にかなりの約束を提供します。AAVベクターの用途は、主に骨格筋、ニューロン、および肝細胞である自然なトロピズムのために、ベクターによって効率的に導入された組織に限定されています。個々の細胞タイプに対する効率および/または選択性を高めるためのトロピズムの修正は、疾患療法のAAVの範囲を高めます。血管内皮は、心血管疾患と癌で暗黙的に重要ですが、AAVベクターによって比較的不十分に導入されています。したがって、我々は、内皮細胞（EC）を標的とするペプチドSIGYPLPをAAVカプシドの位置I-587に遺伝的に組み込みました。Sigyplp修飾AAV（AAVSIG）は、ヘパラン硫酸プロテオグカン（HSPG）結合に依存しない表現型である野生型カプシド（AAVWT）を備えたAAVと比較して、ヒトECの促進を強化したことを示しました。対照的に、AAVSIGは、それぞれ局所または全身の遺伝子送達アプリケーションのAAVベクターの主要な標的である、一次ヒト血管平滑筋細胞またはヒト肝細胞の形質導入を強化しませんでした。さらに、Bafilomycin A（2）の存在下でのECの感染は、AAV粒子の細胞内輸送がSigyplpによってAAVを標的とすることにより変化したことを示しました。ECのトロピズムが強化されたAAVベクターは、血管系を標的とする多様な遺伝子治療薬に役立ちます。
Gene therapy vectors based on adeno-associated virus-2 (AAV2) offer considerable promise for human gene therapy. Applications for AAV vectors are limited to tissues efficiently transduced by the vector due to its natural tropism, which is predominantly skeletal muscle, neurons, and hepatocytes. Tropism modification to elevate efficiency and/or selectivity to individual cell types would enhance the scope of AAV for disease therapies. The vascular endothelium is implicitly important in cardiovascular diseases and cancer, but is relatively poorly transduced by AAV vectors. We therefore genetically incorporated the peptide SIGYPLP, which targets endothelial cells (EC), into position I-587 of AAV capsids. SIGYPLP-modified AAV (AAVsig) showed enhanced transduction of human EC compared with AAV with a wild-type capsid (AAVwt), a phenotype independent of heparan sulphate proteoglycan (HSPG) binding. In contrast, AAVsig did not enhance transduction of primary human vascular smooth muscle cells or human hepatocytes, principal targets for AAV vectors in local or systemic gene delivery applications, respectively. Furthermore, infection of EC in the presence of bafilomycin A(2) indicated that intracellular trafficking of AAV particles was altered by targeting AAV by means of SIGYPLP. AAV vectors with enhanced tropism for EC will be useful for diverse gene therapeutics targeted at the vasculature.
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