PPARガンマアゴニストによる3T3-L1脂肪細胞におけるグルコース取り込みの増強は、PPARガンマ優性陰性変異体を発現する細胞で維持されています：PPARガンマ活性化に対する下流の反応における選択性の証拠

核内受容体 PPAR ガンマの薬理学的アゴニストは、ヒトや動物のさまざまなインスリン抵抗性状態におけるグルコース処理を強化します。PPAR ガンマの活性化が代謝活性細胞におけるグルコース取り込みの増加につながる正確なメカニズムはまだ解明されていません。特に、特定の新規な合成 PPAR ガンマリガンドは、チアゾリジンジオン誘導性脂肪生成に拮抗し、さらに細胞のグルコース取り込みを刺激するようです。我々は、3T3-L1 脂肪細胞における PPAR ガンマ アゴニストによって生成されるグルコース取り込みの増強の根底にある分子機構を調査しました。48時間のロシグリタゾン治療は、基礎およびインスリン刺激によるグルコース取り込みを有意に増加させ、GLUT4ではなくGLUT1の細胞発現を顕著に増加させた。ロシグリタゾンは、基礎時とインスリン刺激後の両方で、GLUT1 の細胞膜レベルを増加させましたが、GLUT4 は増加させませんでした。驚くべきことに、脂肪生成を強力に阻害することが証明されているドミナントネガティブ変異体PPARガンマのアデノウイルス発現は、ロシグリタゾン刺激によるグルコース取り込みを完全に阻害できなかった。同様の所見が、非チアゾリジンジオン系 PPAR ガンマ アゴニストである GW1929 および GW7845 でも得られました。PPARガンマアゴニスト刺激によるグルコース取り込みがドミナントネガティブ変異体の発現に対して非感受性であることは、後者の前脂肪細胞分化に対する顕著な阻害効果と比較して、他の核内受容体の場合と同様に、PPARガンマ活性化に関連する正確な分子機構が存在することを示唆している。下流のイベントへの影響は、生物学的反応の性質に応じて異なる場合があります。脂肪生成とグルコース取り込みに対する PPAR ガンマの影響を分離できるという証拠が増えていることは、改善された抗糖尿病薬治療の開発に重要な意味を持つ可能性があります。

Pharmacological agonists for the nuclear receptor PPAR gamma enhance glucose disposal in a variety of insulin-resistant states in humans and animals. The precise mechanisms whereby activation of PPAR gamma leads to increased glucose uptake in metabolically active cells remain to be determined. Notably, certain novel, synthetic PPAR gamma ligands appear to antagonize thiazolidinedione-induced adipogenesis yet stimulate cellular glucose uptake. We have explored the molecular mechanisms underlying the enhancement of glucose uptake produced by PPAR gamma agonists in 3T3-L1 adipocytes. Rosiglitazone treatment for 48 h significantly increased basal and insulin-stimulated glucose uptake and markedly increased the cellular expression of GLUT1 but not GLUT4. Rosiglitazone increased plasma membrane levels of GLUT1, but not GLUT4, both basally and after insulin stimulation. Surprisingly, adenoviral expression of a dominant-negative mutant PPAR gamma, which was demonstrated to strongly inhibit adipogenesis, completely failed to inhibit rosiglitazone-stimulated glucose uptake. Similar findings were obtained with the non-thiazolidinedione PPAR gamma agonists, GW1929 and GW7845. The insensitivity of PPAR gamma agonist-stimulated glucose uptake to expression of a dominant-negative mutant, compared with the latter's marked inhibitory effects on preadipocyte differentiation, suggests that, as is the case for other nuclear receptors, the precise molecular mechanisms linking PPAR gamma activation to downstream events may differ depending on the nature of the biological response. The growing evidence that the effects of PPAR gamma on adipogenesis and glucose uptake can be dissociated may have important implications for the development of improved antidiabetic drug treatments.