トログリタゾンによるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）遺伝子発現の阻害：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARGAMMA）非依存性、抗酸化剤関連メカニズム

ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）は、糖新生の速度制限酵素です。肝臓におけるPEPCK遺伝子の発現の強化は、糖尿病のほとんどのモデルに存在し、この疾患で見られる肝臓のグルコース出力の増加に寄与すると考えられています。最近、最初のチアゾリジンジオン（TZD）であるTroglitazoneが臨床的に使用し、単離された肝細胞におけるPEPCK遺伝子の発現を阻害することを示しました。トログリタゾンがこの阻害を行使する分子メカニズムを追求しました。TZDは、標的遺伝子の発現を調節する核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARGAMMA）を結合して活性化することが知られています。当初、PEPCK遺伝子の発現を阻害するために、他の3つのTZD（ロシグリタゾン、エングリタゾン、およびシギリタゾン）の能力を調べました。これらの薬剤はppargammaのリガンドであるという事実にもかかわらず、この遺伝子の発現に関する阻害活性はほとんど表示されませんでした。GW1929 [N-（2-ベンゾイルフェニル）-L-チロシン]、TZDと構造的に非関連する別の強力なppargammaリガンドは、PEPCK遺伝子発現に阻害効果がありませんでしたが、天然のppargammaリガンド、プロスタグランジン代謝産物15-pgj2（15-15-pgj2（15-deoxy-delta（12,14）-Prostaglandin J2）は、控えめな阻害活性のみを示しました。PPARの他のアイソフォームに対するリガンドによる肝細胞の治療も、PEPCK遺伝子発現に有意な影響を与えませんでした。トログリタゾンには、他のTZDには存在しないα-トコフェロール（ビタミンE）部分があり、ビタミンEで肝細胞の治療によりPEPCK遺伝子発現の阻害が生じました。これらの観察結果は、トログリタゾンがPPARGAMMAに依存しない抗酸化剤関連のメカニズムによってPEPCK遺伝子の発現を阻害するという結論を支持しています。

Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) is the rate-limiting enzyme of gluconeogenesis. Enhanced expression of the PEPCK gene in liver is present in most models of diabetes, and is thought to contribute to the increased hepatic glucose output seen in this disease. Recently, we showed that troglitazone, the first thiazolidinedione (TZD) used clinically, inhibits expression of the PEPCK gene in isolated hepatocytes. We have pursued the molecular mechanism whereby troglitazone exerts this inhibition. TZDs are known to bind and activate peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma), a nuclear receptor, which regulates expression of target genes. Initially, we examined the abilities of three other TZDs (rosiglitazone, englitazone, and ciglitazone) to inhibit expression of the PEPCK gene. Despite the fact that these agents are ligands for PPARgamma, they displayed little if any inhibitory activity on the expression of this gene. GW1929 [N-(2-benzoyl phenyl)-l-tyrosine], another potent PPARgamma ligand that is unrelated structurally to TZDs, had no inhibitory effect on PEPCK gene expression, while a natural PPARgamma ligand, the prostaglandin metabolite 15-PGJ2 (15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J2), displayed only modest inhibitory activity. Treatment of hepatocytes with ligands for other isoforms of PPAR also had no significant effect on PEPCK gene expression. Troglitazone has an alpha-tocopherol (vitamin E) moiety that is not present in other TZDs, and treatment of hepatocytes with vitamin E led to an inhibition of PEPCK gene expression. These observations support the conclusion that troglitazone inhibits the expression of the PEPCK gene by a PPARgamma-independent, antioxidant-related mechanism.