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抗菌抗腫瘍薬パクリタキセルによる卵巣癌の治療は非常に効果的です。しかし、薬剤耐性の開発は大きな障害を提示します。パクリタキセル抵抗性に関連する一般的な細胞表現型は、薬物輸送タンパク質P糖タンパク質（P-GP）の発現の増加、ベータチューブリンアイソタイプのレベルの変化、および/または微小管の薬物結合親和性の変化です。2つのパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌細胞株を確立しました。2008/17/4細胞は、「古典的な」多剤耐性表現型（天然産物薬への交差耐性に関連するP-gpの過剰発現）を示しましたが、2008/13/4細胞は非定型の多剤耐性サブリンでした（いませんp-gpの過剰発現）。パクリタキセル耐性（250倍）であることに加えて、2008/13/4細胞もエトポシド（39倍）およびビンクリスチン（460倍）に耐性がありました。非定型パクリタキセル耐性の発達に関連する遺伝子発現プロファイルの変化を特定するために、Clontech Atlas Human Cancer cDNA MicroArray（588遺伝子が発見された）を使用しました。レチノイン酸受容体（RAR） - ガンマの発現は、親（2008年）細胞よりもパクリタキセル耐性（2008/13/4および2008/17/4）細胞で有意に高かった。ノーザンブロッティング分析は、RAR-gammaの発現が2008年の細胞よりも2008/13/4および2008/17/4細胞で7倍高いことを示しましたが、RAR-alphaとRAR-betaの発現は観察されませんでした。任意の細胞株で。一方、2008年、2008/13/4、および2008/17/4細胞は、全トランス - レチノ酸の抗増殖効果に抵抗することがわかったのに対し、パクリタキセル耐性細胞は抗増殖性に6〜7倍耐性がありました親細胞の感度と比較したCD437（合成RAR-GAMMA選択的アゴニスト; 6- [ - （1-アデマンチル）-4-ヒドロキシフェニル] -2-ナフタレンカルボン酸）の効果。パクリタキセルとCD437耐性と観察されたRAR-ガンマの過剰発現との関連をさらに理解するために、2008年の細胞に全長RAR-GAMMA cDNAコンストラクトをトランスフェクトしました。RAR-gamma mRNAとタンパク質の発現が増加した2つのトランスフェクタントを分離し、さまざまな濃度のパクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびCD437の存在下で成長阻害アッセイにかけました。パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびCD437の細胞毒性効果に対する2008年のトランスフェクトクローン（RAR-gammaの発現の増加を示す）の感度は、親の2008細胞で観察されたものと類似していた。これらの結果は、RAR-Gamma（2008/13/4および2008/17/4細胞で観察された）の過剰発現自体が、パクリタキセルとCD437耐性（またはエトポシドおよびビンリスチンに対する耐性）を誘導することができないことを示唆しています。
抗菌抗腫瘍薬パクリタキセルによる卵巣癌の治療は非常に効果的です。しかし、薬剤耐性の開発は大きな障害を提示します。パクリタキセル抵抗性に関連する一般的な細胞表現型は、薬物輸送タンパク質P糖タンパク質（P-GP）の発現の増加、ベータチューブリンアイソタイプのレベルの変化、および/または微小管の薬物結合親和性の変化です。2つのパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌細胞株を確立しました。2008/17/4細胞は、「古典的な」多剤耐性表現型（天然産物薬への交差耐性に関連するP-gpの過剰発現）を示しましたが、2008/13/4細胞は非定型の多剤耐性サブリンでした（いませんp-gpの過剰発現）。パクリタキセル耐性（250倍）であることに加えて、2008/13/4細胞もエトポシド（39倍）およびビンクリスチン（460倍）に耐性がありました。非定型パクリタキセル耐性の発達に関連する遺伝子発現プロファイルの変化を特定するために、Clontech Atlas Human Cancer cDNA MicroArray（588遺伝子が発見された）を使用しました。レチノイン酸受容体（RAR） - ガンマの発現は、親（2008年）細胞よりもパクリタキセル耐性（2008/13/4および2008/17/4）細胞で有意に高かった。ノーザンブロッティング分析は、RAR-gammaの発現が2008年の細胞よりも2008/13/4および2008/17/4細胞で7倍高いことを示しましたが、RAR-alphaとRAR-betaの発現は観察されませんでした。任意の細胞株で。一方、2008年、2008/13/4、および2008/17/4細胞は、全トランス - レチノ酸の抗増殖効果に抵抗することがわかったのに対し、パクリタキセル耐性細胞は抗増殖性に6〜7倍耐性がありました親細胞の感度と比較したCD437（合成RAR-GAMMA選択的アゴニスト; 6- [ - （1-アデマンチル）-4-ヒドロキシフェニル] -2-ナフタレンカルボン酸）の効果。パクリタキセルとCD437耐性と観察されたRAR-ガンマの過剰発現との関連をさらに理解するために、2008年の細胞に全長RAR-GAMMA cDNAコンストラクトをトランスフェクトしました。RAR-gamma mRNAとタンパク質の発現が増加した2つのトランスフェクタントを分離し、さまざまな濃度のパクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびCD437の存在下で成長阻害アッセイにかけました。パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、およびCD437の細胞毒性効果に対する2008年のトランスフェクトクローン（RAR-gammaの発現の増加を示す）の感度は、親の2008細胞で観察されたものと類似していた。これらの結果は、RAR-Gamma（2008/13/4および2008/17/4細胞で観察された）の過剰発現自体が、パクリタキセルとCD437耐性（またはエトポシドおよびビンリスチンに対する耐性）を誘導することができないことを示唆しています。
Treatment of ovarian carcinomas with the antimitotic antitumor drug paclitaxel is highly efficacious. However, development of drug resistance presents a major obstacle. The common cellular phenotypes associated with paclitaxel resistance are an increased expression of the drug transport protein P-glycoprotein (P-gp), an alteration in the levels of beta-tubulin isotypes, and/or changes in the drug binding affinity of the microtubules. We established two paclitaxel-resistant human ovarian carcinoma cell lines. The 2008/17/4 cells exhibited a "classic" multidrug-resistant phenotype (overexpression of P-gp associated with cross-resistance to natural product drugs), whereas the 2008/13/4 cells were an atypical multidrug-resistant subline (no overexpression of P-gp). In addition to being paclitaxel resistant (250-fold), the 2008/13/4 cells were also cross-resistant to etoposide (39-fold) and vincristine (460-fold). To identify the alterations in the gene expression profile associated with the development of atypical paclitaxel resistance, we used the Clontech Atlas Human Cancer cDNA Microarray (spotted with 588 genes). The expression of retinoic acid receptor (RAR)-gamma was significantly higher in the paclitaxel-resistant (2008/13/4 and 2008/17/4) cells than in the parental (2008) cells. Northern blotting analysis demonstrated that the expression of RAR-gamma was 7-fold higher in the 2008/13/4 and 2008/17/4 cells than in the 2008 cells, whereas the expression of RAR-alpha and RAR-beta was not observed in any cell line. Whereas the 2008, 2008/13/4, and 2008/17/4 cells were found to resist the antiproliferative effects of all-trans-retinoic acid, the paclitaxel-resistant cells were 6- to 7-fold cross-resistant to the antiproliferative effects of CD437 (a synthetic RAR-gamma-selective agonist; 6-[-(1-admantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalenecarboxylic acid) compared with the sensitivity of the parental cells. To further understand the association of paclitaxel and CD437 resistance with the observed RAR-gamma overexpression, we transfected the 2008 cells with a full-length RAR-gamma cDNA construct. Two transfectants with increased expression of the RAR-gamma mRNA and protein were isolated and subjected to growth inhibition assays in the presence of various concentrations of paclitaxel, etoposide, vincristine, and CD437. The sensitivity of the 2008 transfected clones (displaying increased expression of RAR-gamma) to the cytotoxic effects of paclitaxel, etoposide, vincristine, and CD437 was similar to that observed in the parental 2008 cells. These results suggest that the overexpression of RAR-gamma (observed in the 2008/13/4 and 2008/17/4 cells) by itself is not capable of inducing paclitaxel and CD437 resistance (or resistance to etoposide and vincristine).
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