インスリン受容体基質1におけるSer307のリン酸化は、インスリン受容体との相互作用をブロックし、インスリン作用を阻害します

インスリン受容体基質-1（IRS-1）のセリンリン酸化は、さまざまな細胞バックグラウンドでインスリンシグナル伝達を阻害し、末梢インスリン抵抗性に寄与する可能性があります。しかし、潜在的なリン酸化部位が多数あるため、阻害のメカニズムを決定することは困難です。IRS-1のホスホチロシン結合（PTB）ドメインの近くに位置する1つのセリン残基（ラットIRS-1またはヒトIRS-1のSer（307）またはSer（312）のSer（307））は、インスリン刺激キナーゼまたは含まれるいくつかのメカニズムを介してリン酸化されています。JNK1のようなストレス活性化キナーゼ。酵母トリハイブリッドアッセイ中、JNK1によるSer（307）のリン酸化は、インスリン受容体の触媒ドメインとIRS-1のPTBドメイン間の相互作用を破壊しました。32D骨髄性前駆細胞では、Ser（307）のリン酸化は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼおよびMAPKカスケードのインスリン刺激を阻害しました。これらの結果は、Ser（307）（Ser（312）におけるSer（312））のリン酸化によるIRS-1におけるPTBドメイン機能の阻害が、インスリンシグナル伝達を調節するための一般的なメカニズムである可能性を示唆しています。

Serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) inhibits insulin signal transduction in a variety of cell backgrounds, which might contribute to peripheral insulin resistance. However, because of the large number of potential phosphorylation sites, the mechanism of inhibition has been difficult to determine. One serine residue located near the phosphotyrosine-binding (PTB) domain in IRS-1 (Ser(307) in rat IRS-1 or Ser(312) in human IRS-1) is phosphorylated via several mechanisms, including insulin-stimulated kinases or stress-activated kinases like JNK1. During a yeast tri-hybrid assay, phosphorylation of Ser(307) by JNK1 disrupted the interaction between the catalytic domain of the insulin receptor and the PTB domain of IRS-1. In 32D myeloid progenitor cells, phosphorylation of Ser(307) inhibited insulin stimulation of the phosphatidylinositol 3-kinase and MAPK cascades. These results suggest that inhibition of PTB domain function in IRS-1 by phosphorylation of Ser(307) (Ser(312) in human IRS-1) might be a general mechanism to regulate insulin signaling.