Ampakine CX546によるアロステリックAMPA受容体変調のメカニズムと影響

中央シナプスでのグルタミン酸放出は、AMPA受容体ゲーティングとアゴニストの親和性により、特徴的な高速シナプス後応答に導入されます。AMPA受容体脱感作の2つのクラスのモジュレーター、ベンゾチアジアジド（シクロチアジドおよびIDRA 21）とベンゾイルピペリジン（CX516およびCX546）の効果は、再ビナン剤、ネイティブAMPA受容体の運動学とシナプス電流の診察について研究されました。CX546は、CX516またはIDRA 21よりも脱感作の程度をより強力に減らしましたが、シクロチアジドほど効率的ではありませんでした。CX516/CX546の存在下では、GluR2（FLIP）受容体の脱感作がGluR1（FLIP）よりも阻害されましたが、応答形状やコンダクタンスには影響しませんでした。CX546アゴニストの抑制を遅くすることにより、アゴニストの親和性がAMPA受容体を増やすことで3倍に増加しました。調節作用の分析は、シクロチアジドまたはIDRA 21とは対照的に、アンパキンCX546は、脱感作化受容体の立体構造を不安定化することにより作用する可能性が最も高いアゴニストに結合した非感覚受容体に特異的に結合することを示唆しています。テストされたすべてのモジュレーターは、ホモマー受容体と比較して、ネイティブ受容体の効率が高いことを示しました。グルタミン酸作動性シナプスでは、誘発されたシナプス振幅は弱く増強されましたが、EPSC減衰はCX546またはシクロチアジドの存在下で3倍近く減速しました。CX546の存在下では、組換えGlur2受容体からのグルタミン酸の短いパルスによって誘導される電流は、EPSCよりも約2倍速い時間経過とともに減衰しました。CX546のユニークな特性は、治療的使用に有益な場合があります。

Glutamate release at central synapses is transduced into a characteristic fast postsynaptic response by AMPA receptor gating and agonist affinity. The effect of two classes of modulators of AMPA receptor desensitization, the benzothiadiazides (cyclothiazide and IDRA 21) and the benzoylpiperidines (CX516 and CX546), were studied on gating kinetics of recombinant, native AMPA receptors and on synaptic currents. CX546 reduced the degree of desensitization more potently than CX516 or IDRA 21, but not as efficiently as cyclothiazide. In presence of CX516/CX546, desensitization of GluR2(flip) receptors was inhibited more than of GluR1(flip), whereas they had no effect upon response shape or conductance. CX546 increased agonist affinity threefold on nondesensitizing AMPA receptors by slowing agonist unbinding. Analysis of modulatory action suggests that, in contrast to cyclothiazide or IDRA 21, the Ampakine CX546 binds specifically to the agonist bound nondesensitized receptor, most likely acting by destabilizing the desensitized receptor conformation. All modulators tested showed higher efficiency on native receptors as compared to homomeric receptors. At the glutamatergic synapse, evoked synaptic amplitudes were weakly potentiated, while EPSC decay was slowed by nearly a factor of three in the presence of CX546 or cyclothiazide. In the presence of CX546, the current induced by short pulses of glutamate from recombinant GluR2 receptors decayed with a time course that was approximately twentyfold faster than EPSCs. The unique properties of CX546 may be beneficial for therapeutical use.