マウスシェーグレン症候群におけるFASリガンド媒介活性化誘発細胞死に対する臓器特異的自己抗原の可能な役割

活性化誘導細胞死（AICD）は、FASとFASリガンド（FASL）の相互作用に依存する末梢T細胞耐性のよく知られたメカニズムです。この研究では、抗FASL ABの可溶性型FLIM58の投与が、ヒトシェーグレン症候群（SS）のマウスモデルに重度の破壊的自己免疫性エキソクロンパティをもたらすことを実証し、臓器特異的な自己抗原が再生される可能性があることがわかりました。AICDのダウンモジュレーションにおける重要な役割。Flim58処理マウスでは、120 kDaアルファフォドリン自己抗原に対する高力価の血清自己抗体が検出され、脾臓T細胞培養上清が高レベルのIFN-gammaを含みました。in vitro T細胞アポトーシスアッセイは、FASLを介したAICDがマウスSSモデルからの脾臓細胞の自己抗原刺激によってダウンレギュレートされているが、FAS欠損MRL/LPRマウスおよびFASL欠損MRL/GLDマウスによるものではないことを示した。FASLは、細胞外ドメインでメタロプロテイナーゼ媒介タンパク質分解プロセシングを受け、可溶性トリマーリガンド（可溶性FASL）の放出をもたらします。可溶性FASLの処理は、自己抗原特異的CD4（+）T細胞で発生し、SSモデルマウスの脾臓細胞でメタロプロテイナーゼ-9 mRNAの発現の有意な増加が観察されることを示しました。これらの発見は、可溶性FASLの生成の増加が正常なAICDプロセスを阻害し、マウスSSモデルのエフェクターCD4（+）T細胞の増殖につながることを示しています。

Activation-induced cell death (AICD) is a well-known mechanism of peripheral T cell tolerance that depends upon an interaction between Fas and Fas ligand (FasL). In this study, we demonstrate that the administration of a soluble form of anti-FasL Ab, FLIM58, results in severe destructive autoimmune exocrinopathy in the murine model of human Sjögren's syndrome (SS), and we found that an organ-specific autoantigen may play an important role on down-modulation of AICD. A high titer of serum autoantibodies against 120-kDa alpha-fodrin autoantigen was detected in the FLIM58-treated mice, and splenic T cell culture supernatants contained high levels of IFN-gamma. In vitro T cell apoptosis assay indicated that FasL-mediated AICD is down-regulated by autoantigen stimulation in spleen cells from the murine SS model, but not from Fas-deficient MRL/lpr mice and FasL-deficient MRL/gld mice. FasL undergo metalloproteinase-mediated proteolytic processing in their extracellular domains, resulting in the release of soluble trimeric ligands (soluble FasL). We showed that the processing of soluble FasL occurs in autoantigen-specific CD4(+) T cells, and that a significant increase in expressions of metalloproteinase-9 mRNA was observed in spleen cells from SS model mice. These findings indicate that the increased generation of soluble FasL inhibits the normal AICD process, leading to the proliferation of effector CD4(+) T cells in the murine SS model.