強力なドラスタチン10誘導体のin vitro活性と抗障害の効果

ペンタペプチドドラバリン - バリン - ドライソレイズ - ドラプロイン - フェニルアラニン - メチルエステル（オーリスタチンphe）は、抗がん剤ドラスタチン10（ドラバリン - バリン - ドライゾレイズ - ドラプロイン - ドラフェニン）の誘導体です。多種多様な酵母および糸状菌類のスープ微量希釈アッセイは、クリプトコッカスネオフォルマンとトリコスポロンのいくつかの種のオーリスタチンpheの特異性を実証しました。C. neoformansのポタンティフンガル効果（PAFE）の期間は、30分から2時間の範囲の暴露時間について決定されました。導関数の場合、PAFEは45分間の暴露後に検出可能でした。その効果は、1時間の暴露後に層状になり、Auristatin Phe MICの4倍または8倍で約6.5時間のPAFEがあります。対照的に、ドラスタチン10への1時間の曝露後、測定可能なPAFEはありませんでした。ヒト血清は、マイクの8倍でオーリスタチンPHEのPAFEを大幅に延長しました。Auristatin Pheは、おそらくチューブリン阻害作用のために、出芽段階でC. neoformansを逮捕しました。Auristatin Pheは、狭いスペクトルの真菌剤として、またクリプトコッカル細胞分裂の研究に使用できるプローブとして可能性があります。

The pentapeptide dolavaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-phenylalanine-methyl ester (auristatin PHE) is a derivative of the anticancer drug dolastatin 10 (dolavaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-dolaphenine). Broth microdilution assays with a wide variety of yeast and filamentous fungal species demonstrated the specificity of auristatin PHE for Cryptococcus neoformans and several species of Trichosporon. The duration of the postantifungal effect (PAFE) for C. neoformans was determined for exposure times ranging from 30 min to 2 h. For the derivative, a PAFE was detectable after 45 min of exposure. The effect plateaued after 1 h of exposure, with a PAFE of approximately 6.5 h at four or eight times the auristatin PHE MIC. In contrast, there was no measurable PAFE after 1 h of exposure to dolastatin 10. Human serum greatly prolonged the PAFE of auristatin PHE at eight times the MIC. Auristatin PHE arrested C. neoformans in the budding stage, possibly due to a tubulin-inhibitory action. Auristatin PHE has potential as a narrow-spectrum fungicidal agent and as a probe that can be used to study cryptococcal cell division.