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化学療法による肝細胞癌（HCC）の治療は、肝臓のこの頻繁な原発性癌の固有の多剤耐性（MDR）によってしばしば妨げられます。MDR表現型は、MDR P糖タンパク質ファミリーまたは多剤耐性タンパク質（MRP）ファミリーのトランスポーターによって媒介される原形質膜全体の化学療法薬のATP依存性輸出によって引き起こされる可能性があります。HCCにおけるMRPファミリーメンバーの役割を解明するために、MRP1（ABCC1）、MRP2（ABCC2）、MRP3（ABCC3）の発現と細胞内局在を分析しました。3つのアイソフォームはすべて、化学療法薬に対する耐性を付与することが示されています。Semquantitative RT-PCRは、HCCにおけるMRP2およびMRP3 mRNA発現がMRP1 mRNA発現より少なくとも10倍高いことを実証しました。MRP2免疫染色は、HCCサンプルの87％（33/38）で観察されました。MRP2は、細胞が擬似腺骨の配置を有する場合、小胞体に似た内膜構造または管腔膜のいずれかで、偏光様式で細胞膜に局在していました。MRP3は、RT-PCRおよび免疫蛍光顕微鏡で調べられたすべてのサンプル（9/9）で検出されました。MRP3は、癌細胞の基底外側膜に局在していました。MRP2またはMRP3に特異的な抗体を伴う二重適応免疫蛍光顕微鏡検査は、癌細胞が両方のMRPアイソフォームを同時に発現することを示しました。MRP1が免疫蛍光顕微鏡で検出された場合、癌細胞の細胞内膜に局在していました。したがって、MRP2およびMRP1の血漿膜発現は、MRP1のものではなく、HCCのMDR表現型に寄与する可能性があります。
化学療法による肝細胞癌（HCC）の治療は、肝臓のこの頻繁な原発性癌の固有の多剤耐性（MDR）によってしばしば妨げられます。MDR表現型は、MDR P糖タンパク質ファミリーまたは多剤耐性タンパク質（MRP）ファミリーのトランスポーターによって媒介される原形質膜全体の化学療法薬のATP依存性輸出によって引き起こされる可能性があります。HCCにおけるMRPファミリーメンバーの役割を解明するために、MRP1（ABCC1）、MRP2（ABCC2）、MRP3（ABCC3）の発現と細胞内局在を分析しました。3つのアイソフォームはすべて、化学療法薬に対する耐性を付与することが示されています。Semquantitative RT-PCRは、HCCにおけるMRP2およびMRP3 mRNA発現がMRP1 mRNA発現より少なくとも10倍高いことを実証しました。MRP2免疫染色は、HCCサンプルの87％（33/38）で観察されました。MRP2は、細胞が擬似腺骨の配置を有する場合、小胞体に似た内膜構造または管腔膜のいずれかで、偏光様式で細胞膜に局在していました。MRP3は、RT-PCRおよび免疫蛍光顕微鏡で調べられたすべてのサンプル（9/9）で検出されました。MRP3は、癌細胞の基底外側膜に局在していました。MRP2またはMRP3に特異的な抗体を伴う二重適応免疫蛍光顕微鏡検査は、癌細胞が両方のMRPアイソフォームを同時に発現することを示しました。MRP1が免疫蛍光顕微鏡で検出された場合、癌細胞の細胞内膜に局在していました。したがって、MRP2およびMRP1の血漿膜発現は、MRP1のものではなく、HCCのMDR表現型に寄与する可能性があります。
Treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) by chemotherapy is often impeded by the intrinsic multidrug resistance (MDR) of this frequent primary cancer of the liver. The MDR phenotype can be caused by ATP-dependent export of chemotherapeutic drugs across the plasma membrane being mediated by transporters of the MDR P-glycoprotein family or of the multidrug resistance protein (MRP) family. To elucidate the role of MRP family members in HCC, we analyzed the expression and subcellular localization of MRP1 (ABCC1), MRP2 (ABCC2) and MRP3 (ABCC3); all 3 isoforms have been shown to confer resistance to chemotherapeutic drugs. Semiquantitative RT-PCR demonstrated that MRP2 and MRP3 mRNA expression in HCC was at least 10-fold higher than MRP1 mRNA expression. MRP2 immunostaining was observed in 87% (33/38) of HCC samples. MRP2 was localized in the plasma membrane in a polarized fashion, either in trabecular structures resembling the canalicular membrane or in the luminal membrane when cells had a pseudoglandular arrangement. MRP3 was detected in all samples examined (9/9) by RT-PCR and by immunofluorescence microscopy. MRP3 was localized to the basolateral membrane of carcinoma cells. Double-label immunofluorescence microscopy with antibodies specific for MRP2 or MRP3 indicated that carcinoma cells expressed both MRP isoforms simultaneously. When MRP1 was detected by immunofluorescence microscopy, it was localized on the intracellular membranes of carcinoma cells. Thus, plasma membrane expression of MRP2 and MRP3, but not of MRP1, can contribute to the MDR phenotype of HCC.
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