経口および静脈内投与後の小児患者におけるミダゾラムとその主要な代謝物の単回投与薬物動態学

ミダゾラムとその主要なアルファヒドロキシメタボライトの1回目の薬物動態は、単回投与後に研究されました。適格な研究患者は、ARM I（シロップ製剤の経口投与後のミダゾラム/代謝産物の薬物動態評価）の3つの研究群の1つに登録されました。管理）。薬物動態分析のための完全な血液サンプリングは、87人の被験者で利用可能でした。経口シロプモル化の投与後のミダゾラム吸収は急速であり、青少年は年少の子供で観察された約半分の速度で薬物を吸収しました（2歳から12歳未満）。さらに、ミダゾラムT 1/2は、幼い子供と比較して青年期に延長され、CL/Fが減少していました。ミダゾラムVD/Fは、経口投与後の最年少の年齢層で大きく現れましたが、この観察はIV投与後に明らかではなく、分布ではなく生物学的利用能の違いを示唆しています。ミダゾラムと同様に、a-ヒドロキシミダゾラムの性質特性も非常に多様であり、2歳から12歳未満の子供で観察される代謝物（AUC比に反映）の最大の形成がありました。IV投与後のアルファヒドロキシミダゾラムとミダゾラムのA UC比は、すべての年齢層で類似しており、経口投与後の対応する値よりも小さかった。Midazolamの絶対バイオアベイラビリティは平均36％で、非常に広い範囲（9％-71％）でした。ミダゾラムの生物学的利用能と年齢の間に関係は観察されませんでした。全体として、ミダゾラムとそのa-ヒドロキシ代謝物の気質特性は非常に多様であり、年齢と投与された用量とは無関係に見え、研究された用量範囲（0.25〜1 mg/kg）で線形でした。これらのデータは、0.2〜0.3 mg/kgの初期経口投与量が、ほとんどの小児患者の適切な存在鎮静であるべきであることを示唆しています。ミダゾラムのバイオアベイラビリティと代謝に固有の変動性は、ミダゾラム線量を望ましい効果に滴定することの重要性を強調しています。

The first-dose pharmacokinetics of midazolam and its primary alpha-hydroxymetabolite were studied after single-dose administration. Eligible study patients were enrolled into one of three study arms: Arm I (midazolam/metabolite pharmacokinetic evaluation after oral administration of a syrup formulation), Arm II (the absolute bioavailability of midazolam syrup), and Arm III (midazolam and metabolite pharmacokinetics after IV administration). Complete blood sampling for pharmacokinetic analysis was available in 87 subjects. Midazolam absorption after administration of the oral syrupformulation was rapid, with adolescents absorbing the drug at approximately half the rate observed in younger children (ages 2 to < 12 years). Furthermore, midazolam t 1/2 was prolonged and CL/F reducedin adolescents as compared with younger children. Although the midazolam Vd/F appeared larger in the youngest age group after oral administration, this observation was not apparent after IV dosing, suggesting subject differences in bioavailability rather than distribution. Like midazolam, the disposition characteristics for a-hydroxymidazolam were also highly variable, with the greatest formation of metabolite (reflected by the AUC ratio) observed in children ages 2 to < 12 years. The A UC ratios of alpha-hydroxymidazolam to midazolam after IV dosing were similar across all age groups and were smaller than corresponding values following oral administration. The absolute bioavailability of midazolam averaged 36% with a very broad range (9%-71%). No relationship between midazolam bioavailability and age was observed. Overall, the disposition characteristics of midazolam and its a-hydroxy metabolite were highly variable, appeared independent of age and dose administered, and were linear over the dose range studied (0.25 to 1 mg/kg). These data suggest that an initial oral dose of 0.2 to 0.3 mg/kg should be adequateforsuccessful sedation of most pediatric patients. The inherent variability in midazolam bioavailability and metabolism underscores the importance of titrating midazolam dose to desired effect.