ゲーティングの分子メカニズムとナトリウムチャネルの薬物ブロック

電圧依存性Na+チャネルは、33-36 kDaのベータサブユニットに関連付けられた260 kDaのアルファサブユニットで構成されています。アルファサブユニットには、6つの膜貫通アルファヘリックス（S1-S6）を含む4つの相同ドメイン（I〜IV）があります。S4セグメントは電圧センサーとして機能し、外側に移動して活性化を開始します。S5およびS6セグメントとそれらの間の短い膜関連ループは、細孔を形成します。高速不活性化は、ドメインIIIとIVの間の細胞内ループによって形成される不活性化ゲートの閉鎖によって媒介されます。不活性化ゲートの3D構造は、bV NMR分光法で決定されており、細孔遮断IFMモチーフの立体構造を明らかにしています。Na+チャネルのゲーティングを変化させるペプチドサソリ毒素は、IIS4およびIVS4セグメントの細胞外端に結合し、活性化または非活性化位置のいずれかにそれらを閉じ込め、それによってチャネル活性化または不活性化を選択的に変化させます。電圧センサートラッピングは、電圧依存性イオンチャネルに対する毒素作用の一般的なメカニズムである可能性があります。局所麻酔薬は、ドメインIIIおよびIVのセグメントS6の受容体部位に結合することにより、Na+チャネルの細孔をブロックします。抗けいれん薬と抗不整脈薬もこの部位と相互作用します。最近、このサイトをターゲットとして高親和性NA+チャネルブロッカーが開発されました。Na+チャネルゲーティングおよび薬物ブロックの分子メカニズムに関する新たな知識により、てんかん、心不整脈、持続性疼痛症候群の新しい治療薬の発症が可能になる可能性があります。

Voltage-gated Na+ channels are composed of an alpha subunit of 260 kDa associated with beta subunits of 33-36 kDa. Alpha subunits have four homologous domains (I to IV) containing six transmembrane alpha helices (S1-S6). The S4 segments serve as voltage sensors and move outward to initiate activation. The S5 and S6 segments and the short membrane-associated loops between them form the pore. Fast inactivation is mediated by closure of an inactivation gate formed by the intracellular loop between domains III and IV. The 3-D structure of the inactivation gate has been determined bv NMR spectroscopy, revealing the conformation of the pore-blocking IFM motif. Peptide scorpion toxins that alter gating of Na+ channels bind to the extracellular ends of the IIS4 and IVS4 segments, trap them in either an activated or non-activated position, and thereby selectively alter channel activation or inactivation. Voltage sensor-trapping may be a general mechanism of toxin action on voltage-gated ion channels. Local anaesthetics block the pore of Na+ channels by binding to a receptor site in segment S6 in domains III and IV. Anticonvulsants and antiarrhythmic drugs also interact with this site. A high-affinity Na+ channel blocker has recently been developed with this site as its target. The emerging knowledge of the molecular mechanisms of Na+ channel gating and drug block may allow development of novel therapeutics for epilepsy, cardiac arrhythmia and persistent pain syndromes.