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高度に特殊な細胞である甲状腺細胞は、チログロブリン（TG）、チロペルオキシダーゼ、および転写因子TTF-1、TTF-2、およびPAX-8の甲状腺特異的遺伝子セットを発現します。FRTL-5ラット甲状腺細胞のTSHを介した増殖における小さなGTPase RhoAの意味は、以前に実証されています。甲状腺細胞の増殖と分化パターンにおけるRhoA機能をさらに分析するために、一過性と安定したトランスフェクションアッセイを組み合わせて、FRTL-5細胞で異なる変異RhoA型を発現しました。構成的に活性なRhoA（FRTL-5-RHOA QL細胞）は、組織化されたアクチン繊維を含む線維芽細胞様の表現型を示しましたが、RhoA陰性支配的な表現型（FRTL-5-RHOA N19細胞）を発現する細胞は丸い形態を呈し、正常な細胞系アーチテクターを失います。さらに、RhoAの構成的に活性な形態の発現は、TSHに依存しない増殖と固定に依存しない成長をもたらし、ヌードマウスに接種すると腫瘍を誘導します。興味深いことに、FRTL-5-RHOA QL細胞は、野生型FRTL-5（FRTL-5-ベクター）またはFRTL-5-RHOA N19よりもTGおよびTTF-1を発現し、分化段階での損失を示唆しています。RhoA QLの過渡的または安定した発現は、野生型TGプロモーターの活性と人工プロモーターの活性化により、TTF-1活性の減少によって、少なくとも部分的にはTTF-1活性の減少によって媒介されます。TTF-1にのみ依存します。RASによるRhoA効果と甲状腺形質転換の類似性は、RhoAがRasの下流エフェクターとして作用する可能性があることを示唆しています。実際、支配的な陰性RhoA N19は、TGプロモーターに対するRas V12のダウン調節効果を廃止しました。まとめると、これらの結果は、活性RHOAがFRTL-5細胞を変換できるように初めて示し、この効果はTTF-1活性の障害による甲状腺分化の喪失と結びついていることを示しています。
高度に特殊な細胞である甲状腺細胞は、チログロブリン（TG）、チロペルオキシダーゼ、および転写因子TTF-1、TTF-2、およびPAX-8の甲状腺特異的遺伝子セットを発現します。FRTL-5ラット甲状腺細胞のTSHを介した増殖における小さなGTPase RhoAの意味は、以前に実証されています。甲状腺細胞の増殖と分化パターンにおけるRhoA機能をさらに分析するために、一過性と安定したトランスフェクションアッセイを組み合わせて、FRTL-5細胞で異なる変異RhoA型を発現しました。構成的に活性なRhoA（FRTL-5-RHOA QL細胞）は、組織化されたアクチン繊維を含む線維芽細胞様の表現型を示しましたが、RhoA陰性支配的な表現型（FRTL-5-RHOA N19細胞）を発現する細胞は丸い形態を呈し、正常な細胞系アーチテクターを失います。さらに、RhoAの構成的に活性な形態の発現は、TSHに依存しない増殖と固定に依存しない成長をもたらし、ヌードマウスに接種すると腫瘍を誘導します。興味深いことに、FRTL-5-RHOA QL細胞は、野生型FRTL-5（FRTL-5-ベクター）またはFRTL-5-RHOA N19よりもTGおよびTTF-1を発現し、分化段階での損失を示唆しています。RhoA QLの過渡的または安定した発現は、野生型TGプロモーターの活性と人工プロモーターの活性化により、TTF-1活性の減少によって、少なくとも部分的にはTTF-1活性の減少によって媒介されます。TTF-1にのみ依存します。RASによるRhoA効果と甲状腺形質転換の類似性は、RhoAがRasの下流エフェクターとして作用する可能性があることを示唆しています。実際、支配的な陰性RhoA N19は、TGプロモーターに対するRas V12のダウン調節効果を廃止しました。まとめると、これらの結果は、活性RHOAがFRTL-5細胞を変換できるように初めて示し、この効果はTTF-1活性の障害による甲状腺分化の喪失と結びついていることを示しています。
Highly specialized cells, the thyrocytes, express a thyroid-specific set of genes for thyroglobulin (Tg), thyroperoxidase, and the transcription factors TTF-1, TTF-2, and Pax-8. The implication of the small GTPase RhoA in TSH-mediated proliferation of FRTL-5 rat thyroid cells has been previously demonstrated. To further analyze RhoA function in thyroid cell proliferation and differentiation patterns, we combined transient and stable transfection assays to express different mutant RhoA forms in FRTL-5 cells. Constitutively active RhoA (FRTL-5-RhoA QL cells) exhibited a fibroblast-like phenotype with organized actin fibers, whereas cells expressing the RhoA negative dominant phenotype (FRTL-5-RhoA N19 cells) present a rounded morphology and lose normal cytoskeletal architecture. In addition, expression of the constitutively active form of RhoA results in TSH-independent proliferation and anchorage-independent growth and induces tumors when inoculated in nude mice. Interestingly, FRTL-5-RhoA QL cells express less Tg and TTF-1 than wild-type FRTL-5 (FRTL-5- vector) or FRTL-5-RhoA N19, suggesting a loss at the differentiation stage. This effect is mediated, at least in part, by a decrease in TTF-1 activity, since transient or stable expression of RhoA QL results in a reduction in the activity of the wild-type Tg promoter as well as an artificial promoter the activation of which depends exclusively on TTF-1. The similarity between RhoA effects and thyroid transformation by Ras suggests that RhoA may act as a downstream effector of Ras; in fact, the dominant negative RhoA N19 abolished the down- regulatory effect of Ras V12 over the Tg promoter. Taken together, these results show for the first time that active RhoA is able to transform FRTL-5 cells and that this effect is coupled to a loss of thyroid differentiation due to impaired TTF-1 activity.
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