癌カスタチンM受容体表面発現の調節におけるJanus Kinase1の新しい役割

癌コスタチンM受容体（OSMR）は、Janusキナーゼ（JAK）と転写トランスデューサーの転写因子と転写活性化因子（STAT）ファミリー（STAT）を含む転写因子を含むシグナル伝達経路を介して多面的サイトカインOSMのシグナル伝達を媒介するヘテロ二量体受容体複合体の一部です。いくつかの細胞株におけるOSMRの異種発現の場合、その表面発現は、JAK3、JAK2、およびTYK2の共発現によって大幅に増強されたが、JAK3ではないことが観察されました。Interleukin-5受容体ベータ鎖の細胞外領域とOSMRの膜貫通および細胞内部分で構成されるキメラ受容体は、JAK1が共発現したときに原形質膜上で同様にアップレギュレートされました。これらのコンストラクトの全体的な発現レベルは大幅に変化しませんでしたが、JAK1の共発現は、エンドグリコシダーゼH耐性の完全に処理されたOSMRキメラの量を増加させました。変異した受容体とJAK1コンストラクトを使用して、この効果にはJAK1と受容体の膜近位領域との関連が必要であることを実証することができました。さらに、OSMR Box1/2領域の削除は、関連するJAKの非存在下での効率的な受容体表面発現を防ぐ信号が含まれている可能性があることを示す表面発現の改善をもたらしました。最後に、JAK1欠損細胞では、内因性OSMRが著しくダウンレギュレートされていることを実証し、これらの細胞でのJAK1の一時的な発現によって逆転できる効果です。

The oncostatin M receptor (OSMR) is part of a heterodimeric receptor complex that mediates signal transduction of the pleiotropic cytokine OSM via a signaling pathway involving Janus kinases (Jaks) and transcription factors of the signal transducers and activators of transcription (STAT) family. Upon heterologous expression of the OSMR in several cell lines, we observed that its surface expression was significantly enhanced by coexpression of the Janus kinases Jak1, Jak2, and Tyk2 but not Jak3. Chimeric receptors consisting of the extracellular region of the interleukin-5 receptor beta chain and the transmembrane and intracellular part of the OSMR were similarly up-regulated on the plasma membrane when Jak1 was coexpressed. The overall expression level of these constructs did not change significantly, but Jak1 coexpression increased the amount of endoglycosidase H-resistant, fully processed OSMR chimeras. Using mutated receptor and Jak1 constructs, we were able to demonstrate that association of Jak1 with the membrane proximal region of the receptor, but not its kinase activity, is necessary for this effect. Moreover, deletion of the OSMR box1/2 region also resulted in an improved surface expression indicating that this region may contain a signal preventing efficient receptor surface expression in the absence of associated Jaks. Finally we demonstrate that in Jak1-deficient cells, the endogenous OSMR is significantly down-regulated, an effect that can be reversed by transient expression of Jak1 in these cells.