尿中の主要なフルボキサミン代謝物は、CYP2D6によって形成されます

目的：以前の研究では、フルボキサミンがCYP1A2およびCYP2D6によって代謝されることが示されていますが、さまざまなCYP酵素がフルボキサミン生物伝達のさまざまな代謝経路に与える影響に関する情報はありません。本研究は、この問題を調査するために設計されました。 方法：50 mgのフルボキサミンの単回経口用量の摂取後、50人の健康なボランティアから尿で主要なフルボキサミン代謝物である5デメトキシル化カルボン酸代謝物を分析し、代謝物（CLM）の形成クリアランスを計算しました。被験者のうち、28人は非喫煙CYP2D6およびCYP2C19の広範な代謝剤（EMS）であり、12人は喫煙者であり、したがって誘導CYP1A2活性があると考えられ、5人はCYP2D6不良代謝剤（PMS）、5人はCYP2C19 PMSでした。喫煙非喫煙EMSの11で、CYP1A2活性の尺度として経口カフェインクリアランスを計算するために、200 mgのカフェインが別の機会に投与されました。さらに、CLMは、4週間のフルボキサミンの増加を与えられた他の10人の被験者で計算されました。 結果：フルボキサミンの経口クリアランスは、喫煙者で有意に高く、非喫煙EMSよりもCYP2D6 PMSで有意に低かった。CLMは、EMSよりもCYP2D6 PMSで78％低かった。喫煙とCYP2C19 PMであることはCLMに影響しませんでした。経口カフェインクリアランスとCLMの間に有意な相関はありませんでした。CLMはフルボキサミンの投与量の増加とともに減少しましたが、経口クリアランスの減少はさらに高かった。 結論：これらの結果は、CYP2D6がフルボキサミンの主要な代謝経路を触媒するのに対し、CYP1A2は他の重要でない経路を触媒しているように見えることを示しています。CYP2D6とCYP1A2経路の両方は、フルボキサミン剤の増加と並行して飽和しているようです。

OBJECTIVE: Previous studies have shown that fluvoxamine is metabolized by CYP1A2 and CYP2D6, but there is no information on the impact the various CYP enzymes have on the different metabolic pathways of fluvoxamine biotransformation. The present study was designed to investigate this issue. METHODS: The major fluvoxamine metabolite, the 5-demethoxylated carboxylic acid metabolite, was analyzed in urine from 50 healthy volunteers after intake of a single oral dose of 50 mg fluvoxamine, and the formation clearance for the metabolite (CLm) was calculated. Of the subjects, 28 were non-smoking CYP2D6 and CYP2C19 extensive metabolizers (EMs), 12 were smokers and were thus considered to have an induced CYP1A2 activity, 5 were CYP2D6 poor metabolizers (PMs), and 5 were CYP2C19 PMs. In 11 of the non-smoking EMs, 200 mg caffeine was given at another occasion in order to calculate oral caffeine clearance as a measure of CYP1A2 activity. In addition, CLm was calculated in ten other subjects given increasing doses of fluvoxamine for 4 weeks. RESULTS: Oral clearance of fluvoxamine was significantly higher in smokers, and significantly lower in CYP2D6 PMs than in non-smoking EMs. CLm was 78% lower in CYP2D6 PMs than in the EMs. Smoking and being a CYP2C19 PM did not influence CLm. There was no significant correlation between oral caffeine clearance and CLm. CLm decreased with increasing fluvoxamine dosage, but the decrease in oral clearance was even higher. CONCLUSION: These results indicate that CYP2D6 catalyzes the major metabolic pathway of fluvoxamine, whereas CYP1A2 seems to catalyze other less important pathways. Both the CYP2D6 and the CYP1A2 pathways seem to be saturated in parallel with increasing fluvoxamine dosage.