パーキンソン病のモデルでドーパミン作動性ニューロンを危険にさらすホモシステインレベルの上昇

パーキンソン病（PD）の原因は不明ですが、データは、ドーパミン作動性ニューロンを加齢性機能障害および死に感染させる可能性のある環境要因の役割を示唆しています。PDおよび他の加齢性神経変性障害の食事因子の役割を示唆する疫学データに基づいて、食事葉酸がPDのマウスモデルの機能障害および死亡に対するドーパミン作動性ニューロンの脆弱性を修正できるという仮説をテストしました。食事性葉酸欠乏症は、MPTP誘発PD様病理学および運動機能障害にマウスを感作すると報告しています。葉酸欠乏食のマウスは、血漿ホモシステインのレベルの上昇を示します。特性ナイグラまたは線条体のいずれかに直接注入すると、ホモシステインはMPTP誘発ドーパミンの枯渇、神経変性および運動機能障害を悪化させます。ホモシステインは、農薬ロテノンまたは酸化促進Fe（2+）にさらされたヒトドーパミン作動性細胞の酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害およびアポトーシスを悪化させます。ドーパミン作動性細胞に対するホモシステインの副作用は、抗酸化尿酸の投与およびポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの阻害剤によって改善されます。葉酸欠乏症とホモシステインレベルの上昇が環境毒素にドーパミン作動性ニューロンを感作する能力は、食事性葉酸がPDのリスクに影響を与えるメカニズムを示唆しています。

Although the cause of Parkinson's disease (PD) is unknown, data suggest roles for environmental factors that may sensitize dopaminergic neurons to age-related dysfunction and death. Based upon epidemiological data suggesting roles for dietary factors in PD and other age-related neurodegenerative disorders, we tested the hypothesis that dietary folate can modify vulnerability of dopaminergic neurons to dysfunction and death in a mouse model of PD. We report that dietary folate deficiency sensitizes mice to MPTP-induced PD-like pathology and motor dysfunction. Mice on a folate-deficient diet exhibit elevated levels of plasma homocysteine. When infused directly into either the substantia nigra or striatum, homocysteine exacerbates MPTP-induced dopamine depletion, neuronal degeneration and motor dysfunction. Homocysteine exacerbates oxidative stress, mitochondrial dysfunction and apoptosis in human dopaminergic cells exposed to the pesticide rotenone or the pro-oxidant Fe(2+). The adverse effects of homocysteine on dopaminergic cells is ameliorated by administration of the antioxidant uric acid and by an inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase. The ability of folate deficiency and elevated homocysteine levels to sensitize dopaminergic neurons to environmental toxins suggests a mechanism whereby dietary folate may influence risk for PD.