マウスのホルモン感受性リパーゼ欠乏症は、脂肪組織および筋肉におけるリポタンパク質リパーゼの組織特異的発現パターンに影響を与えることにより、血漿脂質プロファイルを変化させます

ホルモン感受性リパーゼ（HSL）は、さまざまな組織におけるトリグリセリド（TG）、ジグリセリド、コレステリルエステルからの脂肪酸の動員に重要な役割を果たすと考えられています。脂肪組織におけるTgのHSL媒介脂肪分解（AT）は、エステル化されていない脂肪酸（NEFA）を血管系に直接供給するため、酵素は血漿脂質やリポタンパク質の代謝を含む多くの代謝プロセスに影響を与えると予想されます。本研究では、HSL発現を欠く誘導された変異マウス株のこれらの代謝変化を調べました（HSL-KOマウス）。断食中、HSLが通常ATで強く誘導されると、HSL-KO動物はNEFA（-40％）およびTG（-63％）の血漿濃度を著しく減少させましたが、総コレステロールとHDLコレステロールレベルは増加しました（+34％）。HDLコレステロール濃度の増加を除いて、これらの違いは、一般にHSL活性が低い摂食動物では観察されませんでした。空腹時HSL-KOマウスの血漿TGレベルの低下は、肝臓から肝臓へのNEFA輸送の減少の結果として、主に肝臓の非常に低密度脂質リポタンパク質（VLDL）合成の減少によって引き起こされました。NEFA輸送の減少は、肝TG貯蔵の枯渇（-90％）と血漿中のケトン体濃度（-80％）の枯渇によっても示されました。断食したHSL-KOマウスの血漿NEFAおよびTGレベルの低下は、VLDL-TGの分数異化速度の増加と、心筋、骨格筋、および白の組織特異的リポタンパク質リパーゼ（LPL）活性の誘導と関連していた。Brown ATでは、LPL活性が低下しました。両方のVLDL分数異化速度と筋肉のLPL活性の増加は、心臓筋の組織TGレベルの低下をもたらした十分なNEFAを心臓に提供することができませんでした。我々の結果は、HSL欠乏がVLDL合成の座標のダウンレギュレーションと筋肉および白色脂肪組織におけるLPLのアップレギュレーションにより、TGリッチリポタンパク質の代謝に著しく影響することを示しています。これらの変化は、「抗アテロジェン性」リポタンパク質プロファイルをもたらします。

Hormone-sensitive lipase (HSL) is believed to play an important role in the mobilization of fatty acids from triglycerides (TG), diglycerides, and cholesteryl esters in various tissues. Because HSL-mediated lipolysis of TG in adipose tissue (AT) directly feeds non-esterified fatty acids (NEFA) into the vascular system, the enzyme is expected to affect many metabolic processes including the metabolism of plasma lipids and lipoproteins. In the present study we examined these metabolic changes in induced mutant mouse lines that lack HSL expression (HSL-ko mice). During fasting, when HSL is normally strongly induced in AT, HSL-ko animals exhibited markedly decreased plasma concentrations of NEFA (-40%) and TG (-63%), whereas total cholesterol and HDL cholesterol levels were increased (+34%). Except for the increased HDL cholesterol concentrations, these differences were not observed in fed animals, in which HSL activity is generally low. Decreased plasma TG levels in fasted HSL-ko mice were mainly caused by decreased hepatic very low density lipid lipoprotein (VLDL) synthesis as a result of decreased NEFA transport from the periphery to the liver. Reduced NEFA transport was also indicated by a depletion of hepatic TG stores (-90%) and strongly decreased ketone body concentrations in plasma (-80%). Decreased plasma NEFA and TG levels in fasted HSL-ko mice were associated with increased fractional catabolic rates of VLDL-TG and an induction of the tissue-specific lipoprotein lipase (LPL) activity in cardiac muscle, skeletal muscle, and white AT. In brown AT, LPL activity was decreased. Both increased VLDL fractional catabolic rates and increased LPL activity in muscle were unable to provide the heart with sufficient NEFA, which led to decreased tissue TG levels in cardiac muscle. Our results demonstrate that HSL deficiency markedly affects the metabolism of TG-rich lipoproteins by the coordinate down-regulation of VLDL synthesis and up-regulation of LPL in muscle and white adipose tissue. These changes result in an "anti-atherogenic" lipoprotein profile.