ドーパミンベータヒドロキシラーゼ遺伝子の変異は、ヒトノルエピネフリン欠乏症に関連しています

中央および末梢神経系の重要な神経伝達物質であるノルエピネフリン（NE）は、ドーパミン（DA）の酸化をNEに触媒するドーパミンベータヒドロキシラーゼ（DBH）によって合成されます。NE欠乏症は未知の病因の先天性障害であり、影響を受けた患者は重度の自律神経不全に苦しんでいます。症候群の生化学的特徴には、検出不能な組織とNEおよびエピネフリンの循環レベル、DAのレベルの上昇、および検出不能なDBHの循環レベルが含まれます。ここでは、2人の無関係な患者とその家族の分析から、ヒトDBH遺伝子（Omim 223360）の4つの潜在的に病原性変異を含む7つの新規バリアントの同定を報告します。両方の患者は、DBHタンパク質の発現に影響を与える変異体の化合物ヘテロ接合体です。それぞれが、DBHイントロン1のスプライスドナー部位にt-> cトランジョンの1つのコピーを持ち、早期の停止コドンを作成します。患者1では、DBHエクソン2にミスセンス変異があります。患者2は、cisに存在するエクソン1および6にミスセンス変異を運びます。NE欠乏症は、DBHでの不均一な分子病変に起因する常染色体劣性障害であることを提案します。

Norepinephrine (NE), a key neurotransmitter of the central and peripheral nervous systems, is synthesized by dopamine beta-hydroxylase (DBH) that catalyzes oxidation of dopamine (DA) to NE. NE deficiency is a congenital disorder of unknown etiology, in which affected patients suffer profound autonomic failure. Biochemical features of the syndrome include undetectable tissue and circulating levels of NE and epinephrine, elevated levels of DA, and undetectable levels of DBH. Here, we report identification of seven novel variants including four potentially pathogenic mutations in the human DBH gene (OMIM 223360) from analysis of two unrelated patients and their families. Both patients are compound heterozygotes for variants affecting expression of DBH protein. Each carries one copy of a T-->C transversion in the splice donor site of DBH intron 1, creating a premature stop codon. In patient 1, there is a missense mutation in DBH exon 2. Patient 2 carries missense mutations in exons 1 and 6 residing in cis. We propose that NE deficiency is an autosomal recessive disorder resulting from heterogeneous molecular lesions at DBH.