CPT I阻害剤の治療可能性：標的としての心臓遺伝子転写

長鎖アシルコエンザイムA（アシルCoA）化合物をミトコンドリアに輸送するための重要な酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT I）の阻害剤は、糖尿病型型タイプ2を治療するための薬剤として開発されました。CPT I阻害剤であるエトモキシルは、過負荷の心筋に影響を及ぼし、これは機能の改善に関連しており、予想外であり、肥大した心筋細胞の調節不全遺伝子発現の選択的変化に起因する可能性があります。また、心不全患者におけるエトモキシルとの最初の臨床試験は、エトモキシルが臨床状態と心臓機能のいくつかのパラメーターを改善することを示しました。遺伝子発現に対するエトモキシルの作用を考慮して、SERCA2の発現の増加に関与する推定分子メカニズム、筋膜網状体（SR）およびα-ミオシン重鎖（MHC）のCa（2+）ポンプの乱れた心筋のα-ミオシン重鎖（MHC）は、説明された。ヒト、ウサギ、ラット、マウスのSERCA2プロモーター配列の最初の225 bpは高い同一性を持っています。ラット心臓α-MHC遺伝子のプロモーターには、さまざまなCIS正規要素も与えられています。エトモキシルはグルコース - リン酸中間体を増加させ、ホスファターゼによって媒介されるシグナル伝達経路の活性化をもたらすと仮定されています。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPAR-alpha）活性化に対するエトモキシルの直接作用の可能性について、ベータ酸化に関与するさまざまな酵素の発現をアップレギュレートし、CPT 1阻害の効果を調節する可能性があります。代替薬の開発には、変化した遺伝子発現に関与するシグナル経路をよりよく理解する必要があります。特に、過負荷の心臓で変更され、エトモキシルによって選択的に再活性化される可能性のある信号を特定する必要があります。

Inhibitors of carnitine palmitoyl-transferase I (CPT I), the key enzyme for the transport of long-chain acyl-coenzyme A (acyl-CoA) compounds into mitochondria, have been developed as agents for treating diabetes mellitus Type 2. Findings that the CPT I inhibitor, etomoxir, has effects on overloaded heart muscle, which are associated with an improved function, were unexpected and can be attributed to selective changes in the dysregulated gene expression of hypertrophied cardiomyocytes. Also, the first clinical trial with etomoxir in patients with heart failure showed that etomoxir improved the clinical status and several parameters of heart function. In view of the action of etomoxir on gene expression, putative molecular mechanisms involved in an increased expression of SERCA2, the Ca(2+) pump of sarcoplasmic reticulum (SR) and alpha-myosin heavy chain (MHC) of failing overloaded heart muscle are described. The first 225 bp of human, rabbit, rat and mouse SERCA2 promoter sequence have high identity. Various cis-regularory elements are also given for the promoter of the rat cardiac alpha-MHC gene. It is hypothesised that etomoxir increases glucose-phosphate intermediates resulting in activation of signalling pathway(s) mediated by phosphatases. Regarding the possible direct action of etomoxir on peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR-alpha) activation, it could upregulate the expression of various enzymes that participate in beta-oxidation, thereby modulating some effects of CPT 1 inhibition. Any development of alternative drugs requires a better understanding of the signal pathways involved in the altered gene expression. In particular, signals need to be identified which are altered in overloaded hearts and can selectively be re-activated by etomoxir.