選択的シクロオキシゲナーゼ-2 阻害剤としての 4-(4-シクロアルキル/アリール-オキサゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド: フッ素原子の導入による選択性の強化と、強力で選択性が高く経口活性のある COX-2 阻害剤 JTE-522 の同定(1)

一連の4-（4-シクロアルキル/アリル - オキサゾール-5-イル）ベンゼンスルホンアミド誘導体を合成し、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）およびシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）酵素を阻害する能力を評価しました。このシリーズでは、フェニル環のスルホンアミド基にオルト位置での置換基の効果を調べました。ほとんどの置換基は、COX-2とCOX-1の両方の活動を減少または失いました。対照的に、フッ素原子の導入はCOX-2効力を維持し、特にCOX1/COX-2選択性を顕著に増加させました。この研究は、強力で高度に選択的で、経口活性のあるCOX-2阻害剤JTE-522 [9D、4-（4-シクロヘキシル-2-メチルキサゾール-5-ILL）-2-フルオロベンゼンゼンスルホンアミドの同定につながりました。関節リウマチ、変形性関節症、急性疼痛の治療に関する第II相臨床試験で。

A series of 4-(4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide derivatives were synthesized and evaluated for their abilities to inhibit cyclooxygenase-2 (COX-2) and cyclooxygenase-1 (COX-1) enzymes. In this series, substituent effects at the ortho position to the sulfonamide group on the phenyl ring were examined. Most substituents reduced or lost both COX-2 and COX-1 activities. In contrast, introduction of a fluorine atom preserved COX-2 potency and notably increased COX1/COX-2 selectivity. This work led to the identification of a potent, highly selective, and orally active COX-2 inhibitor JTE-522 [9d, 4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesulfonamide], which is currently in phase II clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and acute pain.