ワーキングメモリにおける5-HT2A受容体の生理的役割について

背側前頭前野皮質は、作業記憶の認知プロセスに不可欠な役割を果たし、その機能障害は統合失調症の中核的な赤字であると考えられています。この皮質領域は、非定型抗精神病薬が高い親和性で結合する5-HT2A受容体で密に支配されていますが、このセロトニン受容体サブタイプが前頭前野機能に及ぼす影響についてはほとんど知られていません。この問題に対処し、空間的に調整された遅延活動、または遅延応答タスクを実行する「メモリフィールド」を備えた前頭前野ニューロンに対する選択的受容体リガンドのイオン導入の効果を調べることにより、この問題に対処しました。推定錐体細胞の記憶界は、5-HT2A拮抗薬のイオントフォリセーションによって減衰し、主に優先ターゲット位置の遅延活動の減少をもたらしました。逆に、アルファメチル-5-HTまたは5-HT自体による5-HT2A刺激は、好ましいターゲット位置の活動のわずかな増加および/または非患者の活動の減少をもたらすことにより、これらのニューロンの空間的調整を強調しました。アゴニスト効果は、選択的拮抗薬MDL100,907によって逆転する可能性があり、投与依存性であり、高レベルが遅延活動を大幅に減らすことにより空間チューニングを減衰させるようにしました。これらの効果におけるフィードフォワード抑制回路の役割は、5-HT2A遮断が推定介在ニューロンの記憶場も減衰したという発見によって支持されました。前頭前野の5-HT2A受容体は、これまで、作業記憶の認知機能において認識されていない役割を持っていると結論付けています。

Dorsolateral prefrontal cortex has an essential role in the cognitive process of working memory, dysfunction of which is considered to be a core deficit in schizophrenia. Although this cortical region is densely innervated with 5-HT2A receptors to which atypical antipsychotic drugs bind with high affinity, little is known of the influence of this serotonin receptor subtype on prefrontal function. We addressed this issue by examining the effects of iontophoresis of selective receptor ligands on prefrontal neurons possessing spatially tuned delay activity, or "memory fields," in monkeys performing a delayed-response task. Memory fields of putative pyramidal cells were attenuated by iontophoresis of 5-HT2A antagonists, which primarily produced a reduction in delay activity for preferred target locations. Conversely, 5-HT2A stimulation by alpha-methyl-5-HT or 5-HT itself, accentuated the spatial tuning of these neurons by producing a modest increase in activity for preferred target locations and/or a reduction in activity for nonpreferred locations. The agonist effects could be reversed by the selective antagonist MDL100,907, and were dose-dependent, such that high levels attenuated spatial tuning by profoundly reducing delay activity. A role for feedforward inhibitory circuitry in these effects was supported by the finding that 5-HT2A blockade also attenuated the memory fields of putative interneurons. We conclude that prefrontal 5-HT2A receptors have a hitherto unrecognized role in the cognitive function of working memory, which involves actions at both excitatory and inhibitory elements within local circuitry.