エクトドメイン脱落を介した細胞表面調節分子のトランス変更

外因性刺激に対する細胞応答は、特に多様な調節タンパク質、受容体および接着分子の細胞表面密度が急速に減少することがよくあります。この減少は、リソソームプロテアーゼによるエンドサイトーシスと分解後、または細胞表面のエンドプロテアーゼが直接標的とするダウンモジュレーションによるエンドサイトーシスおよび分解後、リガンド依存性（ダウンレギュレーション）で発生する可能性があります。これらのプロテアーゼは、独自の受容体と関連する細胞内生成信号を介して作用するリガンドとは異なるトランスモジュレーション剤によって補充されます。エンドプロテオ溶解活性は、通常、リガンドに結合していないエクトドメインと呼ばれる基質タンパク質の大きな部分（脱落）の放出を決定し、したがって生物学的に活性な分子を表します。エクトドメイン脱落は、炎症、細胞変性、アポトーシス、腫瘍形成など、多くの病態生理学的プロセスに関与しています。プロテインキナーゼCや膜貫通メタロプロテアーゼの関与など、プロセスの一般的な特徴が特定されています。このレビューでは、ダウンモジュレーションとエクトドメインの脱落に関する基本概念を要約し、次の問題に関する問題の更新を提供します。（i）プロセスに関与する分子のリストへの新しいエントリ。（ii）脱落の上流の制御、つまり、トランス変調剤によってトリガーされる信号をリンクする経路に関する現在の見解は、細胞表面のエンドプロテオ分解活性の活性化にトリガーします。

Cell responses to exogenous stimuli often result in a rapid decrease of cell surface density of a wide range of diverse regulatory proteins, receptor and adhesion molecules in particular. This decrease may occur in a ligand-dependent fashion (down-regulation), following endocytosis and degradation by lysosomal proteases, or by down-modulation, where molecules are targeted by endoproteases directly on cell surface. These proteases are recruited by trans-modulating agents, different from ligand, which act via their own receptors and the related intracellularly-generated signals. Endoproteolytic activity determines the release of large portions (shedding) of substrate proteins, called ectodomains, which are usually not ligand-bound, and therefore represent biologically-active molecules. Ectodomain shedding is involved in a number of pathophysiological processes, such as inflammation, cell degeneration and apoptosis, and oncogenesis. Common features of the process, such as the involvement of protein kinase C and of transmembrane metalloproteases, have been identified. In this review, we summarize basic concepts on down-modulation and ectodomain shedding, and provide an update of the issue with respect to: (i) new entries to the list of molecules found involved in the process; (ii) current views about the upstream control of shedding, i.e. the pathways linking the signals triggered by the trans-modulating agents to the activation of endoproteolytic activity on the cell surface.