ベータカテニン-T細胞因子によるAxin2発現の活性化Aフィードバックリプレッサー経路Wntシグナル伝達を調節する

WNT経路は、細胞の運命、増殖、アポトーシスを調節し、経路の欠陥は多くの癌で重要な役割を果たします。Wntは、サイトゾルおよび核のベータカテニンレベルを安定化するために作用しますが、腺腫性ポリポーシス大腸菌、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3beta、Axin1またはそのホモログAxin2/axil/inductionは、ベータカテニンリン酸化とサブサッカー症状を促進します。ラットx軸遺伝子は、変異ベータカテニンまたはガンマカテニンによるRK3E細胞の腫瘍形質転換により、またはベータカテニン - エストロゲン受容体融合タンパク質のリガンド誘発性活性化後に強く誘導されることがわかりました。マウス乳房乳房上皮細胞におけるWNT1の発現は、伝導遺伝子を活性化し、ベータカテニンの依存性の欠陥を持つヒト癌はAxin2遺伝子とタンパク質発現を上昇させました。axin2/xiLの発現は、野生型腺腫性ポリポーシス大腸菌機能の回復またはT細胞因子（TCF）-4の支配的な陰性型の発現により、癌細胞で強く抑制されました。Axin2プロモーターのTCF結合部位は、axin2転写を活性化するベータカテニンの能力に重要な役割を果たしました。Axin2/xiLとは対照的に、ヒトまたはラットのaxin1ホモログの発現は、ベータカテニン-TCFの名目上の影響を受けました。axin2はベータカテニンの存在量と機能を阻害できるため、データはWntシグナル伝達を調節する負のフィードバック経路にAxin2を関与させます。さらに、Axin1とAxin2は同等の機能を持っていると考えられていますが、Wnt経路の活性化はAxin2を上昇させますが、Axin1発現ではなく、2つのタンパク質間に潜在的に有意な機能的差異がある可能性があることを示唆しています。

The Wnt pathway regulates cell fate, proliferation, and apoptosis, and defects in the pathway play a key role in many cancers. Although Wnts act to stabilize beta-catenin levels in the cytosol and nucleus, a multiprotein complex containing adenomatous polyposis coli, glycogen synthase kinase 3beta, and Axin1 or its homolog Axin2/Axil/conductin promotes beta-catenin phosphorylation and subsequent proteasomal degradation. We found that the rat Axil gene was strongly induced upon neoplastic transformation of RK3E cells by mutant beta-catenin or gamma-catenin or after ligand-induced activation of a beta-catenin-estrogen receptor fusion protein. Expression of Wnt1 in murine breast epithelial cells activated the conductin gene, and human cancers with defective beta-catenin regulation had elevated AXIN2 gene and protein expression. Expression of AXIN2/Axil was strongly repressed in cancer cells by restoration of wild type adenomatous polyposis coli function or expression of a dominant negative form of T cell factor (TCF)-4. TCF binding sites in the AXIN2 promoter played a key role in the ability of beta-catenin to activate AXIN2 transcription. In contrast to AXIN2/Axil, expression of human or rat Axin1 homologs was nominally affected by beta-catenin-TCF. Because Axin2 can inhibit beta-catenin abundance and function, the data implicate AXIN2 in a negative feedback pathway regulating Wnt signaling. Additionally, although Axin1 and Axin2 have been thought to have comparable functions, the observation that Wnt pathway activation elevates AXIN2 but not AXIN1 expression suggests that there may be potentially significant functional differences between the two proteins.