パーキンソン病における認知症の研究のためのランダム化されたプラセボ対照並列群とクロスオーバー研究デザイン

認知症の研究では、クロスオーバーデザインは議論の余地があり、疾患の時間的安定性に関する懸念、治療効果と治療の相互作用および/またはキャリーオーバー効果の交絡を反映しています。キャリーオーバー効果は、治療効果（プラセボ）のその後の期間への違いです。パーキンソン病患者の認知症に対するドネペジルの効果を研究する試験の文脈では、2つまたは4つの期間の2つのシーケンスクロスオーバー研究と2つの期間の4つのシーケンス設計を調べます。キャリーオーバー効果による推定治療効果のバイアスを定量化し、仮説検査でのバイアス推定量の使用を調査します。仮説検査の場合、（1）治療の繰り返し投与が効果的な治療のみを変更し、（2）治療後のプラセボによるキャリーオーバー効果は、効果的な治療のみではない場合にのみ結果を変える場合に有効です。クロスオーバーおよびパラレルグループの設計の場合、キャリーオーバー効果と分散の時間的変化により、統計力の低下のためにサンプルサイズが調整されます。提案された臨床研究では、ベースラインを備えた単一期間並列グループ設計では104人の患者が必要であり、完了するのに約23か月かかると推定します。ベースラインを備えた2つのシーケンス、4期間の並列グループ設計には、約80人の患者が必要で、完了するのに約20か月が必要です。2シーケンスの4周辺クロスオーバー設計の治療効果の50％のキャリーオーバー効果を控えめに想定しています。このモデルの推定治療効果は、真の治療効果を最大13％過小評価する可能性があります。サンプルサイズ/研究の長さの要件は、それぞれ28人の患者または12.4か月であり、どちらの並列グループ設計よりも大幅に節約できます。サンプルサイズの計算でキャリーオーバーを許可するコストは、学習時間の約1.2か月です。

In studies of dementia, crossover designs are controversial, reflecting concerns about temporal stability of disease, confounding of treatment effects with period by treatment interactions and/or carryover effects. Carryover effects are differences in the lingering effect of treatments (placebo) into subsequent periods. In the context of a trial to study the effect of donepezil on dementia in patients with Parkinson's disease, we examine two-sequence crossover studies with two or four periods, and a four-sequence design with two periods. We quantify bias in estimated treatment effects due to carryover effects and explore the use of biased estimators in hypothesis testing. For hypothesis testing, type I error rates are valid if (1) repeated administration of treatment alters the outcome only for effective treatments and (2) carryover effects due to placebo following treatment periods are nonzero only for effective treatments. For crossover and parallel group designs, sample sizes are adjusted for reduced statistical power due to carryover effects and temporal changes in variance. For the proposed clinical study, we estimate that a single-period parallel group design with baselines would require 104 patients and take about 23 months to complete. A two-sequence, four-period parallel group design with baselines would require about 80 patients and about 20 months to complete. We conservatively assume a carryover effect of 50% of the treatment effect for a two-sequence four-period crossover design. The estimated treatment effect for this model may underestimate the true treatment effect by up to 13%. The sample size/study length requirements are 28 patients or 12.4 months, respectively, a substantial saving over either parallel group design. The cost of allowing for carryover in the sample size calculation is about 1.2 months of study time.