ホルモン放出ホルモンアゴニストは、表皮成長因子受容体シグナル伝達を減衰させることにより、DU-145前立腺がんの成長を制限します

目的：進行性前立腺癌は、ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニストの黄体化により、アンドロゲン産生の中心抑制によって最初に治療されます。興味深いことに、ホルモンに依存しない癌でさえ、これらのアゴニストが薬理学的用量で送達される場合、わずかな成長遅延の一部を示すことがよくあります。以前の研究では、細胞株および動物の異種移植モデルで、前立腺癌細胞上の末梢LHRH受容体の活性化が成長抑制につながることが示されています。並行して、表皮成長因子受容体（EGFR）と活性の減少があります。オートクリンEGFR刺激は、すべてではないにしても前立腺癌の大部分に存在し、細胞増殖に必要であるため、LHRHシグナル伝達がEGFRを交差させて腫瘍の成長を制限するかどうかを尋ねました。PKCの活性化は、トレオニン654でエグフルをリン酸化することによりEGFRチロシンキナーゼ活性を制限するため、ホスホリパーゼC（PLC）をトリガーしてプロテインキナーゼC（PKC）を活性化するLHRH受容体によって可能な1つのメカニズムが示唆されました。 実験設計：この分析メカニズムの役割を決定するために、この阻害を無効にするために、スレオニン654アミノ酸をアラニン（A654）に変異させました。S.C.アチミスマウスのスペース。 結果：DU-145細胞は、野生型EGFRを過剰発現し、酢酸ゴセレリン（Zoladex）によって阻害されたアチミクマスマウスに腫瘍を形成しました。A654 EGFRを発現する腫瘍は、この成長阻害に耐性がありました。これらの結果は、酢酸ゴセレリンがA654 DU-145細胞ではなくWT DU-145の増殖をブロックしたin vitro研究で並行していました。 結論：これらのデータは、PKC経路を介したEGFRを介した腫瘍の成長を妨げるLHRHアゴニストのモデルをサポートしています。これは、アンドロゲン非依存性前立腺癌の成長を制限するための調節介入の新しいターゲットを示唆しています。

PURPOSE: Advanced prostate cancer is treated initially by central suppression of androgen production by luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists. Intriguingly, even hormone-independent cancers often show some, if only slight, growth retardation when these agonists are delivered in pharmacological doses. Previous studies have shown in cell lines and animal xenograft models that activation of peripheral LHRH receptors on prostate carcinoma cells lead to growth suppression. In parallel, there is a decrease of epidermal growth factor receptors (EGFRs) and activity. Because autocrine EGFR stimulation exists in most, if not all, prostate carcinomas and is required for cell proliferation, we asked whether LHRH signaling cross-attenuated EGFR to limit tumor growth. One possible mechanism was suggested by LHRH receptors triggering phospholipase-C (PLC) to activate protein kinase C (PKC) because PKC activation limits EGFR tyrosine kinase activity by phosphorylating EGFR at threonine 654. EXPERIMENTAL DESIGN: To determine the role of this cross-attenuation mechanism, we mutated the threonine 654 amino acid to an alanine (A654) to abrogate this inhibition. DU-145 cells stably expressing wild-type and A654 EGFR were grown as xenografts in the s.c. space of athymic mice. RESULTS: DU-145 cells, overexpressing wild-type EGFR, formed tumors in athymic mice that were inhibitable by goserelin acetate (Zoladex). Tumors expressing the A654 EGFR were resistant to this growth inhibition. These results paralleled in vitro studies in which goserelin acetate blocked proliferation of the WT DU-145 but not A654 DU-145 cells. CONCLUSIONS: These data support the model of LHRH agonists preventing EGFR-mediated tumor growth through a PKC pathway. This suggests new targets of modulatory intervention to limit the growth of androgen-independent prostate carcinomas.