老化したタンパク質とカルノシンの反応: 別の保護プロセス?

細胞の老化は、酸化および糖化関連現象から生じるタンパク質カルボニル基の増加とプロテアソーム活性を抑制することが多いことに関連しています。これらの「老化した」ポリペプチドは、20Sプロテアソームまたはクロスリンクによって分解されて、タンパク質分解およびプロテアソーム活性に阻害することに不可欠な構造を形成することができます。カルノシン（ベータ - アラニル-L-ヒスチジン）は、多くの動物、特に長寿命種の筋肉および神経組織の驚くほど高いレベル（最大20 mM）で存在します。カルノシンは、培養されたヒト線維芽細胞の老化を遅らせ、老化表現型を逆転させ、より少年の外観を回復する可能性があります。カルノシンよりも優れた抗酸化物質/自由radicalスカベンジャーは、これらの抗陽性効果を示していないため、カルノシンの追加特性はその抗腎活動に寄与する必要があります。カルノシンがタンパク質カルボニルと反応し、それによってモデルシステムを使用して「カルノシニル化」ポリペプチドを生成することを示したため、カルノシンに曝露した老化細胞で同様の付加物が生成されることを提案します。ポリペプチド - カルノシン付加物は、カルノシンが比較的豊富な牛肉生成物で最近検出されており、アミノ酸の分離中に生成されたカルボニル機能とのカルノシンの反応も報告されています。カルノシンによる培養されたヒト線維芽細胞の成長は、細胞が「ヘイフリック限界」に近づくにつれて、長期標識タンパク質のタンパク質分解を刺激しました。また、カルノシンは、ヒト内皮細胞が糖化したタンパク質に曝露した後のヘム - オキシゲナーゼ-1活性の誘導を抑制することがわかります。培養ヒト線維芽細胞に向けたスピントラップ剤アルファ - フェニル-N-T-ブチルニトロン（PBN）の抗エンセント活性は、その加水分解生成物であるN-T-ブチルヒドロキシルアミンに存在します。ヒドロキシルアミンはアルデヒドとケトンに対して活性的であるため、カルノシンを提案したものと類似しているのは、少なくとも部分的に、N-T-ブチルヒドロキシルアミンおよび他のヒドロキシルアミンの抗エンセント活性を媒介する可能性があります。

Cellular aging is often associated with an increase in protein carbonyl groups arising from oxidation- and glycation-related phenomena and suppressed proteasome activity. These "aged" polypeptides may either be degraded by 20S proteasomes or cross-link to form structures intractable to proteolysis and inhibitory to proteasome activity. Carnosine (beta-alanyl-l-histidine) is present at surprisingly high levels (up to 20 mM) in muscle and nervous tissues in many animals, especially long-lived species. Carnosine can delay senescence in cultured human fibroblasts and reverse the senescent phenotype, restoring a more juvenile appearance. As better antioxidants/free-radical scavengers than carnosine do not demonstrate these antisenescent effects, additional properties of carnosine must contribute to its antisenescent activity. Having shown that carnosine can react with protein carbonyls, thereby generating "carnosinylated" polypeptides using model systems, we propose that similar adducts are generated in senescent cells exposed to carnosine. Polypeptide-carnosine adducts have been recently detected in beef products that are relatively rich in carnosine, and carnosine's reaction with carbonyl functions generated during amino acid deamidation has also been described. Growth of cultured human fibroblasts with carnosine stimulated proteolysis of long-labeled proteins as the cells approached their "Hayflick limit," consistent with the idea that carnosine ameliorates the senescence-associated proteolytic decline. We also find that carnosine suppresses induction of heme-oxygenase-1 activity following exposure of human endothelial cells to a glycated protein. The antisenescent activity of the spin-trap agent alpha-phenyl-N-t-butylnitrone (PBN) towards cultured human fibroblasts resides in N-t-butyl-hydroxylamine, its hydrolysis product. As hydroxylamines are reactive towards aldehydes and ketones, the antisenescent activity of N-t-butyl-hydroxylamine and other hydroxylamines may be mediated, at least in part, by reactivity towards macromolecular carbonyls, analogous to that proposed for carnosine.