リポキシンA4類似体は、腸上皮炎症誘発性遺伝子発現の誘導を減衰させ、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎の重症度を低下させる

抗炎症性エイコサノイドリポキシンA（4）（LXA（4））、アスピリントリガー15-EPI-LXA（4）、およびそれらの安定した類似体は、IL-8分泌とその後の腸上皮による好中球の動員をダウンレギュレートします。これらの脂質メディエーターが細胞炎症誘発性プログラムを調節するメカニズムを解明するために、cDNAマイクロアレイを使用してグローバルな上皮遺伝子発現を調査しました。LXA（4）アナログ単独では、分析された7000の遺伝子の発現に有意に影響しませんでした。しかし、LXA（4）アナログ前処理は、胃腸炎を引き起こす病原体サルモネラ・チフミュリウムに応答して上方制御された125の遺伝子の約50％の誘導を減衰させました。LXA（4）アナログ前処理によって誘導が減少した遺伝子の主要なサブセットは、NF-Kappabによって調節されており、LXA（4）アナログがこの転写因子の活性に影響を与えていることを示唆しています。LXA（4）アナログのナノモル濃度濃度は、LXA（4）受容体依存的にNF-Kappabを介した転写活性化を減少させ、イカパバルファの誘導誘導分解を阻害しました。LXA（4）アナログは、S。typhimurium誘発性上皮Ca（2+）動員やイカパバルファのTNFアルファ誘発リン酸化など、イカパバルファの分解につながる初期の刺激誘発シグナル伝達イベントに影響を与えませんでした。これらの発見のin vivoの関連性を確立するために、LXA（4）アナログがDSS誘発性炎症性大腸炎のマウスモデルを使用してin vivoの腸炎症に影響を与える可能性があるかどうかを調べました。LXA（4）アナログの経口投与（15-EPI-16-Para-Fluoro-Fluoro-Fenoxy-LXA（4）、10マイクログ/日）は、DSS大腸炎を特徴付ける減量、ヘマトチェジア、および死亡率を大幅に減少させました。したがって、LXA（4）NF-kappab経路の阻害を介した炎症誘発性遺伝子発現の類似体媒介ダウンレギュレーションは、粘膜炎症を特徴とする疾患の治療法である可能性があります。

The anti-inflammatory eicosanoid lipoxin A(4) (LXA(4)), aspirin-triggered 15-epi-LXA(4), and their stable analogs down-regulate IL-8 secretion and subsequent recruitment of neutrophils by intestinal epithelia. In an effort to elucidate the mechanism by which these lipid mediators modulate cellular proinflammatory programs, we surveyed global epithelial gene expression using cDNA microarrays. LXA(4) analog alone did not significantly affect expression of any of the >7000 genes analyzed. However, LXA(4) analog pretreatment attenuated induction of approximately 50% of the 125 genes up-regulated in response to the gastroenteritis-causing pathogen Salmonella typhimurium. A major subset of genes whose induction was reduced by LXA(4) analog pretreatment is regulated by NF-kappaB, suggesting that LXA(4) analog was influencing the activity of this transcription factor. Nanomolar concentrations of LXA(4) analog reduced NF-kappaB-mediated transcriptional activation in a LXA(4) receptor-dependent manner and inhibited induced degradation of IkappaBalpha. LXA(4) analog did not affect earlier stimulus-induced signaling events that lead to IkappaBalpha degradation, such as S. typhimurium-induced epithelial Ca(2+) mobilization or TNF-alpha-induced phosphorylation of IkappaBalpha. To establish the in vivo relevance of these findings, we examined whether LXA(4) analogs could affect intestinal inflammation in vivo using the mouse model of DSS-induced inflammatory colitis. Oral administration of LXA(4) analog (15-epi-16-para-fluoro-phenoxy-LXA(4), 10 microg/day) significantly reduced the weight loss, hematochezia, and mortality that characterize DSS colitis. Thus, LXA(4) analog-mediated down-regulation of proinflammatory gene expression via inhibition of the NF-kappaB pathway can be therapeutic for diseases characterized by mucosal inflammation.