尿素ベースの可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤の構造改良

可溶性エポキシドヒドロラーゼ（SEH）は、血圧調節と炎症において重要な役割を果たすアラキドニック、リノール酸、およびその他の脂肪酸エポキシド、内因性化学メディエーターの代謝に関与しています。1,3は、尿素、カルバメート、およびアミドを抑制し、SEHの新しい強力で安定した阻害剤です。ただし、リード化合物の溶解度が低いため、使用が制限されます。阻害剤構造活性関係を調査して、阻害の構造要件をよりよく定義し、阻害効力を減らすことなく極性基を受け入れることができる分子トポグラフィの点を特定しました。結果は、親油性が阻害剤の効力を制御する重要な要因であることを示しています。極性基は、尿素機能から十分な距離に配置された場合、活動を失うことなくアルキル基の1つに組み込むことができます。得られた化合物の水溶解度は2倍高い。これらの発見は、より良い物理的特性を持つSEH阻害剤の合理的な設計と最適化を促進します。

The soluble epoxide hydrolase (sEH) is involved in the metabolism of arachidonic, linoleic, and other fatty acid epoxides, endogenous chemical mediators that play an important role in blood pressure regulation and inflammation. 1,3-Disubstituted ureas, carbamates, and amides are new potent and stable inhibitors of sEH. However, the poor solubility of the lead compounds limits their use. Inhibitor structure-activity relationships were investigated to better define the structural requirements for inhibition and to identify points in the molecular topography that could accept polar groups without diminishing inhibition potency. Results indicate that lipophilicity is an important factor controlling inhibitor potency. Polar groups could be incorporated into one of the alkyl groups without loss of activity if they were placed at a sufficient distance from the urea function. The resulting compounds had a 2-fold higher water solubility. These findings will facilitate the rational design and optimization of sEH inhibitors with better physical properties.