カテプシンKのコラゲナーゼ活性は、硫酸コンドロイチンとの複合体形成に依存します

骨形成とのバランスのとれた骨吸収は、骨格の維持に不可欠であり、破骨細胞によって媒介されます。カテプシンKは、有機成分を形成する主要な骨の大部分を分解する破骨細胞の主要なプロテアーゼであるI型コラーゲンです。カテプシンKの強力なコラゲナーゼ活性はよく知られていますが、その作用メカニズムはとらえどころのないままです。ここでは、コンドロイチン硫酸塩を含むカテプシンK特異的複合体を報告します。これは、酵素のコラゲノール分解活性に不可欠です。複合体は、5つのカテプシンKと5つのコンドロイチン硫酸分子で構成されるオリゴマーです。複合体のみが強力なトリプルヘリカルコラーゲン分解活性を示しますが、モノマーカテプシンKにはコラゲナーゼ活性がありません。カテプシンKの主要な基質特異性は、複合体形成によって変化するものではなく、プロテアーゼ - コンドロイチン硫酸錯体が主にトリプルヘリカルコラーゲン構造の不安定化および/または特定の結合を促進することを示唆しています。複合体形成の阻害は、コラゲノリ溶解活性の喪失につながりますが、非collagen的基質に対するカテプシンKのタンパク質分解活性を損なうことはありません。カテプシンK複合体の生理学的関連性は、（i）骨に存在し、カテプシンK活性にアクセス可能な骨に存在するコンドロイチン硫酸塩の含有量が複合体形成に十分であるという発見によって支持されています。複合体を形成する。これらの発見は、骨コラーゲン分解の新しいメカニズムを明らかにし、カテプシンK複合体形成を標的とすることは、骨粗鬆症などの過剰な骨吸収を伴う疾患の効果的かつ特異的な治療法であることを示唆しています。

Bone resorption in balance with bone formation is vital for the maintenance of the skeleton and is mediated by osteoclasts. Cathepsin K is the predominant protease in osteoclasts that degrades the bulk of the major bone forming organic component, type I collagen. Although the potent collagenase activity of cathepsin K is well known, its mechanism of action remains elusive. Here, we report a cathepsin K-specific complex with chondroitin sulfate, which is essential for the collagenolytic activity of the enzyme. The complex is an oligomer consisting of five cathepsin K and five chondroitin sulfate molecules. Only the complex exhibits potent triple helical collagen-degrading activity, whereas monomeric cathepsin K has no collagenase activity. The primary substrate specificity of cathepsin K is not altered by complex formation, suggesting that the protease-chondroitin sulfate complex primarily facilitates the destabilization and/or the specific binding of the triple helical collagen structure. Inhibition of complex formation leads to the loss of collagenolytic activity but does not impair the proteolytic activity of cathepsin K toward noncollagenous substrates. The physiological relevance of cathepsin K complexes is supported by the findings that (i) the content of chondroitin sulfate present in bone and accessible to cathepsin K activity is sufficient for complex formation and (ii) Y212C, a cathepsin K mutant that causes pycnodysostosis (a bone sclerosing disorder) and that has no collagenase activity but remains potent as a gelatinase, is unable to form complexes. These findings reveal a novel mechanism of bone collagen degradation and suggest that targeting cathepsin K complex formation would be an effective and specific treatment for diseases with excessive bone resorption such as osteoporosis.