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ウンカペプチド物質Pは、他のペプチドおよびグルタミン酸の共輸管と見なされる一次求心性ニューロンによって発現されます。それは主に髄膜髄（C-fibres）を持つ感覚ニューロンに見られるため、物質Pは長い間「疼痛送信機」と考えられてきました。侵害受容求心性求心性神経の刺激に続いて、物質Pは脊髄で放出され、物質Pを介した伝達は主にタチキニンNK1受容体によってもたらされます。このプロセスを阻害するために、過去10年間に、かなりの数の非ペプチド、非常に強力で、非常に選択的で脳の浸透性NK1受容体拮抗薬が開発されました。実験的研究により、NK1受容体拮抗薬は実際に感作された状態の痛みを鈍らせ、したがって痛覚過敏を逆転させることができることが証明されていますが、急性の痛みはかなり変化しません。物質Pの誇張された役割は、物質PおよびNK1受容体ノックアウトマウスに見られる感覚障害によって裏付けられています。しかし、前臨床研究で示唆されているように、NK1受容体拮抗薬が鎮痛薬の新規クラスを表すという概念は、これまで報告されてきた臨床試験によって裏付けられていません。この記事では、NK1受容体拮抗薬が治療的価値がある可能性がある過敏症状の概要を説明し、NK1受容体拮抗薬との前臨床試験と臨床試験の間の矛盾の考えられる理由を議論します。
ウンカペプチド物質Pは、他のペプチドおよびグルタミン酸の共輸管と見なされる一次求心性ニューロンによって発現されます。それは主に髄膜髄（C-fibres）を持つ感覚ニューロンに見られるため、物質Pは長い間「疼痛送信機」と考えられてきました。侵害受容求心性求心性神経の刺激に続いて、物質Pは脊髄で放出され、物質Pを介した伝達は主にタチキニンNK1受容体によってもたらされます。このプロセスを阻害するために、過去10年間に、かなりの数の非ペプチド、非常に強力で、非常に選択的で脳の浸透性NK1受容体拮抗薬が開発されました。実験的研究により、NK1受容体拮抗薬は実際に感作された状態の痛みを鈍らせ、したがって痛覚過敏を逆転させることができることが証明されていますが、急性の痛みはかなり変化しません。物質Pの誇張された役割は、物質PおよびNK1受容体ノックアウトマウスに見られる感覚障害によって裏付けられています。しかし、前臨床研究で示唆されているように、NK1受容体拮抗薬が鎮痛薬の新規クラスを表すという概念は、これまで報告されてきた臨床試験によって裏付けられていません。この記事では、NK1受容体拮抗薬が治療的価値がある可能性がある過敏症状の概要を説明し、NK1受容体拮抗薬との前臨床試験と臨床試験の間の矛盾の考えられる理由を議論します。
The undecapeptide substance P is expressed by primary afferent neurons where it is considered to be a cotransmitter of other peptides and glutamate. Since it is predominantly found in sensory neurons with unmyelinated fibres (C-fibres), substance P has long been thought to be a "pain transmitter". Following stimulation of nociceptive afferents, substance P is released in the spinal cord and substance P-mediated transmission is primarily brought about by tachykinin NK1 receptors. To inhibit this process, a considerable number of non-peptide, highly potent, highly selective and brain penetrant NK1 receptor antagonists have been developed during the past decade. Experimental studies have proved that NK1 receptor antagonists are indeed able to blunt pain in sensitized states and thus to reverse hyperalgesia, whereas acute pain is left fairly unchanged. The hyperalgesic role of substance P has been corroborated by the sensory deficits seen in substance P and NK1 receptor knockout mice. However, the concept that NK1 receptor antagonists would represent a novel class of analgesic drugs, as suggested by the preclinical studies, has not been borne out by the clinical trials that have been reported thus far. This article offers an overview of those hyperalgesic conditions in which NK1 receptor antagonists may be of therapeutic value and discusses possible reasons for the discrepancies between preclinical and clinical trials with NK1 receptor antagonists.
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