ナロキソンメチオドドは、オピオイド誘発性の呼吸抑制と離脱なしに鎮痛を逆転させる

違法なオピオイドの過剰摂取は世界中で重大な問題となっており、死亡のほとんどはオピオイド誘発性の呼吸抑制に起因しており、これには末梢メカニズムが関与している可能性があります。過剰摂取に対する現在の治療法は塩酸ナロキソンであり、これは効果的ではあるが、重大な離脱症状を引き起こす。私たちは、ナロキソンメチオジドなどの選択的に末梢的に作用するオピオイド受容体拮抗薬が、主に中枢性離脱を誘発することなく呼吸抑制を逆転させることができると提案します。モルヒネの急性投与（300 mg/kg、腹腔内）は、呼吸数を有意に低下させ、鎮痛を誘発することが判明した（P<0.0001）。ナロキソン塩酸塩とナロキソンメチオジドは両方ともこれらの影響を逆転させることができましたが、ナロキソンメチオジドは顕著な離脱を引き起こしませんでした。ナロキソンメチオジドは、モルヒネの慢性投与（300 mg/kg/日を5日間）後のオピオイド誘発性呼吸抑制（P<0.001）と抗侵害受容（P<0.01）を、重大な離脱を引き起こすことなく逆転させることもできた。したがって、末梢選択的オピオイド受容体拮抗薬は、離脱などの副作用を誘発しない、オピオイド誘発性呼吸抑制の可能な治療法として研究されるべきである。

Illicit opioid overdoses are a significant problem throughout the world, with most deaths being attributed to opioid-induced respiratory depression which may involve peripheral mechanisms. The current treatment for overdoses is naloxone hydrochloride, which is effective but induces significant withdrawal. We propose that selectively peripherally acting opioid receptor antagonists, such as naloxone methiodide, could reverse respiratory depression without inducing predominantly centrally mediated withdrawal. Acute administration of morphine (300 mg/kg, i.p.) was found to significantly depress respiratory rate and induce analgesia (P<0.0001). Both naloxone hydrochloride and naloxone methiodide were able to reverse these effects but naloxone methiodide precipitated no significant withdrawal. Naloxone methiodide was also able to reverse opioid-induced respiratory depression (P<0.001) and antinociception (P<0.01) after chronic morphine administration (300 mg/kg/day for 5 days) without inducing significant withdrawal. Therefore, peripherally selective opioid receptor antagonists should be investigated as possible treatments for opioid-induced respiratory depression which do not induce adverse effects, such as withdrawal.