グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）およびヒト筋細胞のグルコース代謝

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、ラット肝臓、筋肉、脂肪のグルコースの代謝、およびラットおよびヒト脂肪細胞の脂質のそれにインスリン様効果をもたらすことが示されています。これらの作用は、膵臓とは異なり、少なくとも肝臓と筋肉ではそうではない特定の受容体を介して発揮されているようです。ここでは、ヒト骨格筋のグルコース代謝、組織ストリップおよび原発性培養筋細胞におけるGLP-1の効果、その特性、および可能な2番目のメッセンジャーを調査しました。筋肉ストリップでは、インスリンのようなGLP-1がグリコーゲン合成を刺激し、グリコーゲン合成酵素A活性、グルコース酸化と利用、およびグリコーゲンホスホリラーゼA活性を阻害しました。培養筋管では、GLP-1が10（-13）mol/Lから発生しました。これは、インスリンと同じ効力で、グリコーゲンにd- [u-（14）c]グルコースの組み込みの用量関連の増加です。グリコーゲンシンターゼAの活性化;両方のパラメーターに対する10（-11）mol/L GLP-1の効果は、等モル量のインスリンによって誘導されるものに加えていました。シンターゼAは、ペプチドの非存在下で維持されている筋管と比較して、GLP-1に2日間曝露した後も細胞で活性化されました。ヒトの筋肉細胞では、エキセンディン-4とその切り捨てられた型9-39アミド（EX-9）は、両方ともグリコーゲン合成に対するGLP-1効果のアゴニストと合成酵素A活性です。しかし、3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）の非存在下で5分間のインキュベーション後、GLP-1もExendin-4も細胞cAMPの含有量に影響を与えませんでしたが、EX-9で増加が検出されました。GLP-1、Exendin-4、Ex-9、およびインスリンはすべて、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）の迅速な加水分解を誘導しました。この研究は、ヒト骨格筋のグルコース代謝に対するGLP-1の強力な刺激効果を示し、ペプチドの長期治療値をサポートします。膵臓のそれとは異なるこの組織におけるGLP-1受容体のさらなる証拠も示されており、ヒト筋肉におけるGLP-1作用の可能性のある2番目のメッセンジャーの少なくとも1人としてのイノシトルホスホグリカン（IPG）の役割を示唆しています。

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) has been shown to have insulin-like effects upon the metabolism of glucose in rat liver, muscle and fat, and on that of lipids in rat and human adipocytes. These actions seem to be exerted through specific receptors which, unlike that of the pancreas, are not - at least in liver and muscle - cAMP-associated. Here we have investigated the effect, its characteristics, and possible second messengers of GLP-1 on the glucose metabolism of human skeletal muscle, in tissue strips and primary cultured myocytes. In muscle strips, GLP-1, like insulin, stimulated glycogen synthesis, glycogen synthase a activity, and glucose oxidation and utilization, and inhibited glycogen phosphorylase a activity, all of this at physiological concentrations of the peptide. In cultured myotubes, GLP-1 exerted, from 10(-13) mol/l, a dose-related increase of the D-[U-(14)C]glucose incorporation into glycogen, with the same potency as insulin, together with an activation of glycogen synthase a; the effect of 10(-11) mol/l GLP-1 on both parameters was additive to that induced by the equimolar amount of insulin. Synthase a was still activated in cells after 2 days of exposure to GLP-1, as compared with myotubes maintained in the absence of peptide. In human muscle cells, exendin-4 and its truncated form 9-39 amide (Ex-9) are both agonists of the GLP-1 effect on glycogen synthesis and synthase a activity; but while neither GLP-1 nor exendin-4 affected the cellular cAMP content after 5-min incubation in the absence of 3-isobutyl-1-methylxantine (IBMX), an increase was detected with Ex-9. GLP-1, exendin-4, Ex-9 and insulin all induced the prompt hydrolysis of glycosylphosphatidylinositols (GPIs). This work shows a potent stimulatory effect of GLP-1 on the glucose metabolism of human skeletal muscle, and supports the long-term therapeutic value of the peptide. Further evidence for a GLP-1 receptor in this tissue, different from that of the pancreas, is also illustrated, suggesting a role for an inositolphosphoglycan (IPG) as at least one of the possible second messengers of the GLP-1 action in human muscle.