テオフィリンの作用の分子メカニズム：炎症性遺伝子発現を減少させるヒストン脱アセチラーゼ活性の誘導

テオフィリンの抗炎症作用の分子メカニズムは現在不明ですが、低用量テオフィリンは喘息の制御におけるコルチコステロイドへの効果的なアドオン療法です。コルチコステロイドは、少なくとも部分的には、活性炎症遺伝子転写の部位にヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）を動員することにより作用します。それにより、炎症性遺伝子転写に必要なコアヒストンのアセチル化を阻害します。in vitroとin vivoの両方で、低用量のテオフィリンが上皮細胞とマクロファージにおけるHDAC活性を促進することを示します。このHDAC活性の増加は、コルチコステロイドの動員に利用可能であり、コルチコステロイドとテオフィリンの間の協同組合的相互作用を予測します。このメカニズムは、テオフィリンの治療濃度で発生し、ホスホジエステラーゼ阻害（気管支拡張のメカニズム）またはアデノシン受容体の遮断から解離します。したがって、低用量のテオフィリンは、炎症遺伝子を抑制するためにコルチコステロイドによってその後動員されるHDACの活性化を増加させることにより、抗喘息効果を発揮することを示しました。

The molecular mechanism for the anti-inflammatory action of theophylline is currently unknown, but low-dose theophylline is an effective add-on therapy to corticosteroids in controlling asthma. Corticosteroids act, at least in part, by recruitment of histone deacetylases (HDACs) to the site of active inflammatory gene transcription. They thereby inhibit the acetylation of core histones that is necessary for inflammatory gene transcription. We show both in vitro and in vivo that low-dose theophylline enhances HDAC activity in epithelial cells and macrophages. This increased HDAC activity is then available for corticosteroid recruitment and predicts a cooperative interaction between corticosteroids and theophylline. This mechanism occurs at therapeutic concentrations of theophylline and is dissociated from phosphodiesterase inhibition (the mechanism of bronchodilation) or the blockade of adenosine receptors, which are partially responsible for its side effects. Thus we have shown that low-dose theophylline exerts an anti-asthma effect through increasing activation of HDAC which is subsequently recruited by corticosteroids to suppress inflammatory genes.