オキシミノ-ピペリジノ-ピペリジンアミドの合成、SAR、および生物学的評価 1 強力な抗 HIV 活性を持つ経口で生物学的に利用可能な CCR5 受容体アンタゴニスト

我々は以前、HIV-1感染症治療のための経口生物学的に利用可能なヒトCCR5アンタゴニストとしての4-[(Z)-(4-ブロモフェニル)(エトキシイミノ)メチル]-1'-[(2,4-ジメチル-3-ピリジニル)カルボニル]-4'-メチル-1,4'-ビピペリジン N-オキシド 1 (SCH 351125) の発見を報告した。ここでは、最初のリード化合物からの 1 の発見と、オキシミノ-ピペリジノ-ピペリジン シリーズのフェニル、オキシム、および右側のアミド基での置換の最適化を目的とした合成と SAR 研究について詳細に説明します。フェニル基の置換 (4-Br、4-CF(3)、4-OCF(3)、4-SO(2)Me、および 4-Cl) は十分に許容され、オキシム部分の小さなアルキル置換 (Me、Et、(n)()Pr、(i)()Pr、およびシクロプロピルメチル) は CCR5 拮抗作用に適しています。2,6-ジメチルニコチンアミド N-オキシド部分は、右側に最適な選択です。化合物 1 を含むこのシリーズのいくつかの化合物は、in vitro で優れた抗ウイルス活性を示しました。化合物 1 は、げっ歯類および霊長類において良好な薬物動態プロファイル、優れた経口バイオアベイラビリティ、および広範囲の HIV-1 初代分離株に対する強力な抗ウイルス活性を有しており、HIV-1 感染症治療の新しい候補となる可能性があります。

We previously reported the discovery of 4-[(Z)-(4-bromophenyl)(ethoxyimino)methyl]-1'-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]-4'-methyl-1,4'-bipiperidine N-oxide 1 (SCH 351125) as an orally bioavailable human CCR5 antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Herein, we describe in detail the discovery of 1 from our initial lead compound as well as the synthesis and SAR studies directed toward optimization of substitution at the phenyl, oxime, and right-hand side amide groups in the oximino-piperidino-piperidine series. Substitutions (4-Br, 4-CF(3), 4-OCF(3), 4-SO(2)Me, and 4-Cl) at the phenyl group are well-tolerated, and small alkyl substitutions (Me, Et, (n)()Pr, (i)()Pr, and cyclopropyl methyl) at the oxime moiety are preferred for CCR5 antagonism. The 2,6-dimethylnicotinamide N-oxide moiety is the optimal choice for the right-hand side. Several compounds in this series, including compound 1, exhibited excellent antiviral activity in vitro. Compound 1, which has a favorable pharmacokinetic profile in rodents and primates, excellent oral bioavailability, and potent antiviral activity against a wide range of primary HIV-1 isolates, is a potentially promising new candidate for treatment of HIV-1 infection.