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Cell2002Jun14Vol.109issue(6)

ベタガンマ二量体はドーパミンD2およびアデノシンA2受容体刺激PKAシグナル伝達の相乗効果を媒介し、エタノール消費を調節します

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
  • Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
概要
Abstract

ドーパミンの放出は、エタノールと中毒薬によって活性化されますが、ドーパミン作動性シグナル伝達をニューロンの反応と飲酒行動にリンクする分子メカニズムはよく理解されていません。ドーパミン-D2受容体はPKAカルファの転座を誘導し、CRE調節遺伝子発現を増加させることを報告します。エタノールはPKAシグナル伝達も活性化します。D2アゴニストNPAおよびエタノールの閾値濃度は、効果だけでなく、相乗的なPKA転座とCreを介した遺伝子転写を引き起こします。D2またはアデノシンA2受容体遮断、百日咳毒素、RPキャンプ、または隔離されたベタガンマ二量体が相乗効果を防ぐドミナント陰性ペプチドの過剰発現。重要なことに、側坐核におけるベタガンマ阻害剤ペプチドの過剰発現は、持続的なアルコール消費を著しく減少させます。D2とA2の相乗効果は、エタノール過敏症を付与し、ベタガンマ二量体が自発的な飲酒に必要であることを提案します。

ドーパミンの放出は、エタノールと中毒薬によって活性化されますが、ドーパミン作動性シグナル伝達をニューロンの反応と飲酒行動にリンクする分子メカニズムはよく理解されていません。ドーパミン-D2受容体はPKAカルファの転座を誘導し、CRE調節遺伝子発現を増加させることを報告します。エタノールはPKAシグナル伝達も活性化します。D2アゴニストNPAおよびエタノールの閾値濃度は、効果だけでなく、相乗的なPKA転座とCreを介した遺伝子転写を引き起こします。D2またはアデノシンA2受容体遮断、百日咳毒素、RPキャンプ、または隔離されたベタガンマ二量体が相乗効果を防ぐドミナント陰性ペプチドの過剰発現。重要なことに、側坐核におけるベタガンマ阻害剤ペプチドの過剰発現は、持続的なアルコール消費を著しく減少させます。D2とA2の相乗効果は、エタノール過敏症を付与し、ベタガンマ二量体が自発的な飲酒に必要であることを提案します。

Dopamine release is activated by ethanol and addicting drugs, but molecular mechanisms linking dopaminergic signaling to neuronal responses and drinking behavior are poorly understood. We report that dopamine-D2 receptors induce PKA Calpha translocation and increase CRE-regulated gene expression. Ethanol also activates PKA signaling. Subthreshold concentrations of the D2 agonist NPA and ethanol, without effect alone, together cause synergistic PKA translocation and CRE-mediated gene transcription. D2 or adenosine A2 receptor blockade, pertussis toxin, Rp-cAMPS, or overexpression of dominant-negative peptides that sequester betagamma dimers prevent synergy. Importantly, overexpression of a betagamma inhibitor peptide in the nucleus accumbens strikingly reduces sustained alcohol consumption. We propose that synergy of D2 and A2 confers ethanol hypersensitivity and that betagamma dimers are required for voluntary drinking.

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