LXR/RXR活性化は、CACO-2細胞のコレステロールの基底外側流出を強化します

肝臓X受容体/レチノイドX受容体（LXR/RXR）リガンドによるATP結合カセットトランスポーター（ABC）A1およびABCG1の遺伝子発現の調節を、ヒト腸細胞株CACO-2で調査しました。RXRリガンド、9-CISレチノイン酸、天然LXRリガンド22-ヒドロキシコレステロールのみがABCA1 mRNAレベルを変化させなかった。一緒に添加すると、ABCA1およびABCG1 mRNAレベルはそれぞれ3倍と7倍増加しました。合成非ステロールLXRアゴニストであるT0901317は、それぞれABCA1およびABCG1遺伝子発現11倍と6倍を増加させました。ABCA1質量はLXR/RXRの活性化により増加しました。T0901317または9-CISレチノイン酸および22-ヒドロキシコレステロールは、頂端膜ではなく、基底外側からコレステロール流出を増加させました。コレステロール流出は、LXR/RXRリガンドによってアポリポタンパク質（APO）A-IまたはHDLに増加しましたが、タウロコレート/ホスファチジルコリンミセルには増加しませんでした。アクチノマイシンDは、ABCA1およびABCG1 mRNAレベルの増加と、リガンドによって誘導されるコレステロール流出の増加を防ぎました。ABCA1活性の阻害剤であるグリブリドは、T0901317によって誘導される基底外側コレステロール流出の増加を減衰させました。LXR/RXRの活性化は、原形質膜に由来するコレステロールエステルのエステル化と分泌を減少させました。したがって、CACO-2細胞では、LXR/RXR活性化はABCA1およびABCG1の遺伝子発現を増加させ、コレステロールの基底外側排出を増加させ、ABCA1が腸のHDL産生とコレステロール吸収に重要な役割を果たすことを示唆しています。

Regulation of gene expression of ATP-binding cassette transporter (ABC)A1 and ABCG1 by liver X receptor/retinoid X receptor (LXR/RXR) ligands was investigated in the human intestinal cell line CaCo-2. Neither the RXR ligand, 9-cis retinoic acid, nor the natural LXR ligand 22-hydroxycholesterol alone altered ABCA1 mRNA levels. When added together, ABCA1 and ABCG1 mRNA levels were increased 3- and 7-fold, respectively. T0901317, a synthetic non-sterol LXR agonist, increased ABCA1 and ABCG1 gene expression 11- and 6-fold, respectively. ABCA1 mass was increased by LXR/RXR activation. T0901317 or 9-cis retinoic acid and 22-hydroxycholesterol increased cholesterol efflux from basolateral but not apical membranes. Cholesterol efflux was increased by the LXR/RXR ligands to apolipoprotein (apo)A-I or HDL but not to taurocholate/phosphatidylcholine micelles. Actinomycin D prevented the increase in ABCA1 and ABCG1 mRNA levels and the increase in cholesterol efflux induced by the ligands. Glyburide, an inhibitor of ABCA1 activity, attenuated the increase in basolateral cholesterol efflux induced by T0901317. LXR/RXR activation decreased the esterification and secretion of cholesterol esters derived from plasma membranes. Thus, in CaCo-2 cells, LXR/RXR activation increases gene expression of ABCA1 and ABCG1 and the basolateral efflux of cholesterol, suggesting that ABCA1 plays an important role in intestinal HDL production and cholesterol absorption.