ヒドロキシ尿素は、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ/ガンシクロビル遺伝子療法により、in vivoの腫瘍成長遅延を大幅に促進します

in vitroでいくつかの細胞株を使用して、ヒドロキシ尿素（HU）がバイスタンダー細胞のガンシクロビル（GCV）を介した細胞毒性を相乗的に増強することを実証しました。この研究では、傍観者の殺害の強化に対するDNA合成阻害の役割を評価し、HUの添加がin vivoでのHSV-TK/GCVシステムの有効性を改善するかどうかを評価しました。GCV治療のみと比較して、HUを添加すると、DNA合成阻害が増加し、薬物の除去後のS相の進行が遅れました。異種移植腫瘍モデルでは、HSVTKおよびLACZ発現SW620細胞の1:10および1：1の混合物にS.C.が注入されました。ヌードマウスの側面でI.P.（100 mg/kg GCV、1500 mg/kg hu）毎日5日間。GCV単独で処理したマウスの腫瘍は急速に成長し、1：10および1：1の混合物でそれぞれ15.7 +/- 1.8および16.0 +/- 0.9日で初期サイズに増加しました。ただし、GCVとHUの両方が組み合わせて投与された場合、1：10と1：1の両方のグループで単一の完全な腫瘍回帰が観察されました。GCV/HUで処理した残りのマウスでは、腫瘍サイズの同様の10倍の増加を得るために、23.2 +/- 2.1（1:10）および26.4 +/- 3.8日（1：1）が必要でした。

We have previously demonstrated with several cell lines in vitro that hydroxyurea (HU) synergistically enhances ganciclovir (GCV)-mediated cytotoxicity in bystander cells. In this study, we evaluated the role of DNA synthesis inhibition on enhanced bystander killing and assessed whether addition of HU would improve the efficacy of the HSV-TK/GCV system in vivo. Compared with GCV treatment alone, addition of HU resulted in increased DNA synthesis inhibition and delayed progression through S phase following removal of drug. In a xenograft tumor model, 1:10 and 1:1 mixtures of HSVtk- and LacZ-expressing SW620 cells were injected s.c. in the flanks of nude mice and treated i.p. (100 mg/kg GCV, 1500 mg/kg HU) daily for 5 days. Tumors from mice treated with GCV alone grew rapidly and increased to 10 times their initial size in 15.7 +/- 1.8 and 16.0 +/- 0.9 days for 1:10 and 1:1 mixtures, respectively. However, when both GCV and HU were administered in combination, a single complete tumor regression was observed in both the 1:10 and 1:1 groups. In the remaining mice treated with GCV/HU, it took 23.2 +/- 2.1 (1:10) and 26.4 +/- 3.8 days (1:1) to obtain a similar 10-fold increase in tumor size.