黒胡pepperの主要成分であるピペリンは、ヒトP糖タンパク質とCYP3A4を阻害します

栄養成分（例：グレープフルーツジュース、NaCl）および植物化学物質（聖ヨハネの麦汁など）は、薬物代謝と輸送を修正する重要なエージェントであり、それによって薬物処分の個人別の変動に貢献しています。これらの薬物食品相互作用のほとんどは、P糖タンパク質および/またはCYP3A4の誘導または阻害によるものです。予備データは、黒胡pepperの主要成分であるピペリンが、げっ歯類の薬物代謝酵素を阻害し、ヒトのP糖タンパク質基質（フェニトインおよびリファンピン）を含むいくつかの薬物の血漿濃度を増加させることを示しています。ただし、ピペリンがヒトP糖タンパク質および/またはCYP3A4の阻害剤であるかどうかは直接的なデータはありません。したがって、我々は、CACO-2細胞の単層におけるジゴキシンおよびシクロスポリンのP糖タンパク質媒介偏光輸送に対するパイプリンの影響を調査しました。さらに、ヒト肝臓ミクロソームを使用することにより、ベラパミル代謝産物D-617およびノルベラパミルのCYP3A4を介した形成に対するピペリンの効果を決定しました。ピペリンは、それぞれ15.5および74.1 microMのIC（50）値を持つCACO-2細胞のジゴキシンとシクロスポリンA輸送を阻害しました。D-617とノルベラパミルのCYP3A4触媒形成は混合方法で阻害され、36 +/- 8（肝臓1）/49 +/- 6（肝臓2）および44 +/- 10（肝臓1）/77 +/- 10 microM（肝臓2）。要約すると、ピペリンが薬物輸送体P糖タンパク質と主要な薬物代謝酵素CYP3A4の両方を阻害することを示しました。両方のタンパク質は腸細胞と肝細胞で発現し、多くの薬物の最初のパス除去の大部分に寄与するため、我々のデータは、食事性ピペリンが特にヒトのP-グリコタンパク質およびCYP3A4基質の血漿濃度に影響を与える可能性があることを示しています。経口投与。

Dietary constituents (e.g., in grapefruit juice; NaCl) and phytochemicals (e.g., St. John's wort) are important agents modifying drug metabolism and transport and thereby contribute to interindividual variability in drug disposition. Most of these drug-food interactions are due to induction or inhibition of P-glycoprotein and/or CYP3A4. Preliminary data indicate that piperine, a major component of black pepper, inhibits drug-metabolizing enzymes in rodents and increases plasma concentrations of several drugs, including P-glycoprotein substrates (phenytoin and rifampin) in humans. However, there are no direct data whether piperine is an inhibitor of human P-glycoprotein and/or CYP3A4. We therefore investigated the influence of piperine on P-glycoprotein-mediated, polarized transport of digoxin and cyclosporine in monolayers of Caco-2 cells. Moreover, by using human liver microsomes we determined the effect of piperine on CYP3A4-mediated formation of the verapamil metabolites D-617 and norverapamil. Piperine inhibited digoxin and cyclosporine A transport in Caco-2 cells with IC(50) values of 15.5 and 74.1 microM, respectively. CYP3A4-catalyzed formation of D-617 and norverapamil was inhibited in a mixed fashion, with K(i) values of 36 +/- 8 (liver 1)/49 +/- 6 (liver 2) and 44 +/- 10 (liver 1)/77 +/- 10 microM (liver 2), respectively. In summary, we showed that piperine inhibits both the drug transporter P-glycoprotein and the major drug-metabolizing enzyme CYP3A4. Because both proteins are expressed in enterocytes and hepatocytes and contribute to a major extent to first-pass elimination of many drugs, our data indicate that dietary piperine could affect plasma concentrations of P-glycoprotein and CYP3A4 substrates in humans, in particular if these drugs are administered orally.