アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞の転移性挙動の制御における孤児核受容体RORアルファの役割

オーファン核受容体は、内因性リガンドが特定されていないステロイド/甲状腺/レチノイド受容体のスーパーファミリーのサブグループを構成します。孤児核受容体RORアルファは、細胞の成長と分化の制御に関与していることが示されています。以前に、DU 145のアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞では、RORアルファの活性化が細胞増殖の有意な減少をもたらし、細胞周期関連遺伝子の調節を通じて細胞周期の進行に影響を与えることを示しました。ここで説明されている実験は、RORアルファがDU 145細胞の転移挙動の制御にも関与しているかどうかを明確にするために行われています。特定のRORアルファリガンドおよび活性化因子であるチアゾリジンジオン誘導体CGP 52608は、DU 145細胞が再構成された基底膜（マトリゲル）に侵入する能力を低下させることを示しました。CGP 52608は、ボイデンのチャンバーの上部コンパートメントにメッキされた場合、前立腺癌細胞が走化性刺激（フィブロネクチン）に移動する能力を大幅に低下させました。さらに、Alphaの活性化により、Alpha v Beta 3インテグリンの発現が減少し、ベータ4インテグリンサブユニットの発現レベルが増加しました。これらの発見は、孤児核受容体RORアルファの活性化が、インテグリンの発現に影響を与えることにより、少なくとも部分的にアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞の侵襲的および渡り性能力を低下させることを示しています。

Orphan nuclear receptors constitute a subgroup of the superfamily of steroid/thyroid/retinoid receptors for which no endogenous ligand has been identified. The orphan nuclear receptor ROR alpha has been shown to be involved in the control of cell growth and differentiation. We have previously shown that, in DU 145 androgen-independent prostate cancer cells, ROR alpha activation brings about a significant decrease of cell proliferation and affects cell cycle progression through the modulation of cell cycle-related genes. The experiments here described have been performed to clarify whether ROR alpha might also be involved in the control of the metastatic behavior of DU 145 cells. We have shown that the thiazolidinedione derivative CGP 52608, the specific ROR alpha ligand and activator, reduces the ability of DU 145 cells to invade a reconstituted basement membrane (Matrigel). CGP 52608 also significantly decreased the capacity of prostate cancer cells to migrate towards a chemotactic stimulus (fibronectin), when plated in the upper compartment of a Boyden's chamber. Moreover, ROR alpha activation resulted in a decreased expression of alpha v beta 3 integrin and an increased level of expression of beta 4 integrin subunit. These findings indicate that the activation of the orphan nuclear receptor ROR alpha reduces the invasive and migratory capacities of androgen-independent prostate cancer cells, at least partially, by affecting integrin expression.