骨粗鬆症におけるストロンチウムランレート

Strontium ranelateは、有機部分（ラネリン酸）と安定した非ラジオアクティブストロンチウムの2つの原子で構成されています。in vitroでは、成熟した骨芽細胞濃縮細胞によるコラーゲンと非鎖骨タンパク質合成を増加させます。骨形成に対するラネラートストロンチウムの効果は、ストロンチウムラネラートが増強された前胚芽球細胞の複製として確認されました。骨芽細胞における骨形成細胞とコラーゲンの複製のレンセレートによる刺激は、骨芽細胞における非鎖骨タンパク質合成を提供します。マウスカルバリア培養システムでは、SRラネラートは、標識カルシウム放出の用量依存性阻害を誘導します。骨吸収に対するSRランレートの阻害効果は、サーモンカルシトニンのそれに近いものでした。孤立したラット破骨細胞アッセイでは、SRランレートによる骨スライスの事前インキュベーションにより、処理されたラット破骨細胞の骨吸収活性の用量依存性阻害が誘発されました。また、Sr raneLateは、鶏の骨髄培養で、Ca IIとビトロネクチン受容体のアルファサブユニットの両方の発現を用量依存的に阻害しました。SRランレートが破骨細胞活性の直接的および/またはマトリックスを介した阻害により骨吸収に大きく影響することを示すこれらの効果は、破骨細胞分化を阻害することは、抗吸収薬のプロファイルと互換性があります。正常なラットでは、SRラネラートの投与は、上腕骨および/または骨寸法、シャフト、および体積の相応の増加に関連する腰椎の機械的特性の改善を誘発します。これは剛性の変化とは関係がなく、鉱化の欠陥がないことを示唆しています。人間におけるSRラネラートの経口投与後、2Gの用量が袋包みとして投与された後、SRラネレートの絶対生物利用能は27％です。SRランレートとカルシウムの同時摂取量は、SRの生物利用能を著しく低下させます。SR RaneLateは、160人の初期閉経後女性で、24か月の二重盲検プラセボ対照の前向きランダム化研究で投与されました。125 mg、500 mg、1 gのSRランレートの毎日の経口投与量をプラセボと比較しました。研究の終了時に、ベースラインからの腰椎調整BMDの変動率は、プラセボと比較して1 g/日のSRを受けたグループで有意に異なっていました（それぞれ+ 1.41％対0.98％）。総股関節と首のBMD平均の増加はそれぞれ3.2％と2.5％です。SR raneLateは、同じ期間プラセボを投与されている女性で観察されたものと比較して、有意な副作用を誘発しません。第II相試験では、脊椎骨粗鬆症性骨折を有する閉経後女性におけるSRランレートの効果は、二重盲検プラセボ対照試験中に評価されました。SRラネレート（500 mg、1 g、1日2 g）またはプラセボは、一般的な骨粗鬆症の353人の白人女性に投与されました。この2年間の研究の終わりに、2 gのSRラネレートを受けたグループの腰椎調整BMDの年間増加は + 2.97％でした。この結果は、プラセボと比較して有意に異なっていました。ピリジニウム架橋（NTX）の有意な減少と骨特異的アルカリホスファターゼの増加は、3ヶ月および6か月の治療後に明らかでした。治療の2年目には、2 gの用量は、新しい椎骨変形を経験する患者の数の4％の減少と関連していました。骨組織形態計測は、鉱化の欠陥を示さなかった。プラセボを投与されている患者と2 gのランレートを投与された患者について、悪影響後の離脱後の同じ割合が観察されました。現在、Strontium ranelateは、重度の骨粗鬆症の治療に関する2つの広範な試験、1つは脊椎骨折（SOTI）のリスクに対するSRラネラート効果を評価し、1つは末梢（末梢（末梢）に対するSRラネラートの効果を評価する1つを含む大規模な第III相プログラムでさらに調査されています。非脊椎）骨折（トロポス）。SOTI研究の主要な分析は、椎骨骨折速度に対する2 gのストロンチウムランレートの効果を評価することは、2002年夏に放出されると予想されます。

Strontium ranelate is composed of an organic moiety (ranelic acid) and of two atoms of stable non-radioactive strontium. In vitro, strontium ranelate increases collagen and non-collagenic proteins synthesis by mature osteoblast enriched cells. The effects of strontium ranelate on bone formation were confirmed as strontium ranelate enhanced pre-osteoblastic cells replication. The stimulation by strontium ranelate of the replication of osteoprogenitor cells and collagen as well as non-collagenic protein synthesis in osteoblasts provides substantial evidence to categorise SR ranelate as a bone forming agent. In the mouse calvaria culture system, SR ranelate induces a dose-dependent inhibition of labelled calcium release. The inhibitory effects of SR ranelate on bone resorption were close to those of salmon calcitonin. In the isolated rat osteoclast assay, a pre-incubation of bone slices with SR ranelate induced a dose-dependent inhibition of the bone resorbing activity of a treated rat osteoclast. SR ranelate also dose-dependently inhibited, in a chicken bone marrow culture, the expression of both CA II and the alpha-subunit of the vitronectin receptor. These effects showing that SR ranelate significantly affects bone resorption due to direct and/or matrix-mediated inhibition of osteoclast activity and also inhibits osteoclasts differentiation are compatible with the profile of an anti-resorptive drug. In normal rats, administration of SR ranelate induces an improvement in the mechanical properties of the humerus and/or the lumbar vertebra associated with a commensurate increase in bone dimension, shaft and volume. This was not related to any change in the stiffness, suggesting the absence of a mineralisation defect. After oral administration of SR ranelate in humans, the absolute bio-availability of SR ranelate is 27 % after a dose of 2g is given as sachets. The simultaneous intake of SR ranelate and calcium remarkably reduces the bio-availability of SR. SR ranelate was administered in 160 early postmenopausal women, in a 24-month, double-blind, placebo-controlled, prospective randomized study. Daily oral dose of 125 mg, 500 mg, 1 g of SR ranelate were compared to a placebo. At the conclusion of the study, the percent variation of lumbar adjusted BMD from baseline was significantly different in the group receiving 1 g/day of SR as compared to placebo (+ 1.41 % versus 0.98 % respectively). Increase in total hip and neck BMD averages respectively 3.2 % and 2.5 %. SR ranelate does not induce any significant adverse reaction compared to those observed in women receiving a placebo for the same duration. In a phase II study, the effect of SR ranelate in postmenopausal women with vertebral osteoporotic fractures were assessed during a double-blind, placebo-controlled trial. SR ranelate (500 mg, 1 g, 2 g per day) or placebo were given to 353 Caucasian women with prevalent osteoporosis. At the conclusion of this two-year study, the annual increase in lumbar adjusted BMD of the group receiving 2 g of SR ranelate was + 2.97 %. This result was significantly different as compared to placebo. A significant decrease in pyridinium crosslinks (NTX) and an increase in bone specific alkaline phosphatase were evident after 3 and 6 months of treatment. During the second year of treatment, the dose of 2 g was associated with a 4 % reduction in the number of patient experiencing a new vertebral deformity. Bone histomorphometry showed no mineralisation defects. The same percentage of withdrawal following an adverse effect was observed for patients receiving placebo and for those receiving 2 g of strontium ranelate. Currently, strontium ranelate is further investigated in a large Phase III program that includes two extensive trials for the treatment of severe osteoporosis, one assessing SR ranelate effects on the risk of vertebral fractures (SOTI) and one evaluating the effects of SR ranelate on peripheral (non spinal) fractures (TROPOS). The primary analysis of the SOTI study, evaluating the effect of 2 g of strontium ranelate on vertebral fracture rates are expected to be released during the summer 2002.