Aktは、熱ショックタンパク質90（HSP90）およびCDC37との細胞内複合体を形成し、HSP90機能の阻害剤によって不安定化されています

HSP90は、RAF、CDK4、およびステロイド受容体を含む特定のシグナル伝達タンパク質の立体配座成熟に必要なシャペロンです。HSP90のアミノ末端ドメインのATP結合ポケットに結合する天然産物と合成小分子は、その機能を阻害し、これらのクライアントタンパク質の分解を引き起こします。細胞におけるHsp90機能の阻害は、D-シクリン発現および網膜芽細胞腫タンパク質依存性G（1）停止に必要なAktキナーゼ依存性経路のダウンレギュレーションを引き起こします。細胞内Aktは、Aktキナーゼが活性であり、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼによって制御される複合体のHsp90およびCdc37に関連しています。複合体のAktの安定性には、機能的HSP90が必要です。阻害剤によるATP結合ポケットの占有は、AKTのユビキチン化とプロテアソームへのターゲティングに関連しており、そこで分解されます。これにより、Aktの半減期が36〜12時間に短縮され、その発現が80％減少します。Aktとその活性化キナーゼ、PDK1は、HSP90阻害剤の影響を受けるプロテインキナーゼA/プロテインキナーゼB/プロテインキナーゼC様キナーゼファミリーの唯一のメンバーです。したがって、AKTおよびRAF経路を介した成長因子シグナル伝達の伝達には、機能的なHSP90が必要であり、その阻害によって協調的にブロックされる可能性があります。

Hsp90 is a chaperone required for the conformational maturation of certain signaling proteins including Raf, cdk4, and steroid receptors. Natural products and synthetic small molecules that bind to the ATP-binding pocket in the amino-terminal domain of Hsp90 inhibit its function and cause the degradation of these client proteins. Inhibition of Hsp90 function in cells causes down-regulation of an Akt kinase-dependent pathway required for D-cyclin expression and retinoblastoma protein-dependent G(1) arrest. Intracellular Akt is associated with Hsp90 and Cdc37 in a complex in which Akt kinase is active and regulated by phosphatidylinositol 3-kinase. Functional Hsp90 is required for the stability of Akt in the complex. Occupancy of the ATP-binding pocket by inhibitors is associated with the ubiquitination of Akt and its targeting to the proteasome, where it is degraded. This results in a shortening of the half-life of Akt from 36 to 12 h and an 80% reduction in its expression. Akt and its activating kinase, PDK1, are the only members of the protein kinase A/protein kinase B/protein kinase C-like kinase family that are affected by Hsp90 inhibitors. Thus, transduction of growth factor signaling via the Akt and Raf pathways requires functional Hsp90 and can be coordinately blocked by its inhibition.