ベタメタゾンエステルとの結合時のグルココルチコイド受容体トランス活性化機能における種特異的な違い

グルココルチコイド (GC) は、抗炎症性疾患に最も効果的な薬剤です。しかし、多くの有害な副作用により、GC による慢性治療は制限されます。治療的有用性を向上させるために、グルココルチコイド受容体（GR）の 2 つの主な作用であるトランス活性化とトランス抑制を分離する試みがなされており、それぞれ副作用と抗炎症作用の原因であると考えられています。我々はここで、GRによって媒介されるトランス活性化応答における種特異的な違いを報告する。デキサメタゾン (DEX)、ベタメタゾン (BM)、およびそれらのエステル化誘導体は、ヒトまたはラットの GR をトランスフェクトした CV-1 細胞を用いたレポーター アッセイにおいて、完全なトランス抑制アゴニスト活性を示しました。これらの GC は、ヒト GR をトランスフェクトした CV-1 細胞において完全なトランス活性化アゴニスト活性も示しました。しかしながら、エステル化BMは、ラットGRでトランスフェクトされた細胞において部分的なトランス活性化アゴニスト活性しか持たなかったのに対し、BMおよびエステル化DEXは完全なトランス活性化アゴニスト活性を有していた。さらに、ラット肝癌 H4-II-E 細胞では、エステル化 BM は、GR 媒介トランス活性化活性によって調節されるチロシン アミノトランスフェラーゼを誘導できませんでした。これらの GC のヒト GR とラット GR に対する結合親和性の間には有意差はありませんでした。ラット GR を介したエステル化 BM の弱いトランス活性化活性と一致して、ラットの抗原誘発喘息モデルでは、胸腺退縮と体重減少によって評価した副作用はほとんどありませんでした。これらの結果は、トランス活性化活性を誘導するエステル化BMの効力が種によって異なり、この違いが受容体結合の違いによるものではないことを示唆しています。

Glucocorticoids (GCs) are the most effective drugs for anti-inflammatory diseases. A number of adverse side effects, however, limit chronic treatment with GCs. To improve their therapeutic usefulness, attempts have been made to dissociate the two main actions of the glucocorticoid receptor (GR), transactivation and transrepression, which are believed to be responsible for the side effects and anti-inflammatory effects, respectively. We report here species-specific differences in the transactivation response mediated by GR. Dexamethasone (DEX), betamethasone (BM), and their esterified-derivatives had full transrepression agonistic activity in a reporter assay using CV-1 cells transfected with either human or rat GR. These GCs also had full transactivation agonistic activity in CV-1 cells transfected with human GR. The esterified-BM, however, had only partial transactivation agonistic activity in cells transfected with rat GR, whereas BM and esterified-DEX had full transactivation agonistic activity. Moreover, in rat hepatoma H4-II-E cells, the esterified-BM failed to induce tyrosine aminotransferase, which is regulated by GR-mediated transactivation activity. There were no significant differences between the binding affinity of these GCs to human and rat GR. Consistent with the weak transactivation activity of esterified-BM mediated by rat GR, there were few side effects, evaluated by thymus involution and body weight loss, in an antigen-induced asthmatic model in rats. These results suggest that the potency of esterified-BM to induce transactivation activity is different between species and that this difference is not due to differences in receptor binding.