強力なデュアルアンジオテンシンIIおよびエンドセリンA受容体拮抗薬としてのN-イソキサゾリルビフェニルスルホンアミドの発見

ET（a）受容体拮抗薬（2）（N-（3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル）-4 ' - （2-オキサゾリル） - [1,1'-ビフェニル] -2-スルホンアミド、BMS-193884）は、（1）Irbesartanなどの大量のビフェニルコアと同じビフェニルコアを共有しています。したがって、2の構造要素を（1）拮抗薬（例えば、イルベサルタン）のビフェニルの構造要素とマージすると、両方の受容体の二重活性を持つ化合物が得られると仮定されました。この戦略により、（15）の設計、統合、および発見につながりました（4 ' - [（（2-ブチル-4-オキソ-1,3-ジアザスピロ[4.4] non-1-en-3-ill）メチル] -n-（3,4-ジメチル-5-イソキサゾリル）-2' - [（3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル）メチル]（1）とET（A）受容体の両方の強力で口頭で活性なデュアルアンタゴニストとして。化合物15は、高血圧を治療するための新しいアプローチを表しています。

The ET(A) receptor antagonist (2) (N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide, BMS-193884) shares the same biphenyl core as a large number of AT(1) receptor antagonists, including irbesartan (3). Thus, it was hypothesized that merging the structural elements of 2 with those of the biphenyl AT(1) antagonists (e.g., irbesartan) would yield a compound with dual activity for both receptors. This strategy led to the design, synthesis, and discovery of (15) (4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl]-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide, BMS-248360) as a potent and orally active dual antagonist of both AT(1) and ET(A) receptors. Compound 15 represents a new approach to treating hypertension.