ニコチン性薬剤として活性な 6-クロロピリダジン-3-イル誘導体: 合成、結合、およびモデリング研究

3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン (1)、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン (2)、ピペラジン (3)、およびホモピペラジン (4) 誘導体は、一方の窒素原子が 6-クロロ-3-ピリダジニル基で置換され、もう一方の窒素原子は非置換であるか、モノまたはジメチル化されています。合成され、神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) に対する親和性がテストされました。すべての化合物はナノモル範囲の K(i) 値を持っていました。分子モデリングの研究により、それらの好ましい立体構造の位置が特定され、そのエネルギーは連続溶媒モデルを使用して水中で再計算されました。一部の化合物は、その集合構造において、nAChRs 受容体のシェリダン モデルで考慮された値よりも長い薬理距離のみを示しました。したがって、この SAR 研究は、これらのより長い距離でもナノモル範囲の alpha4beta2 受容体に対する親和性と互換性があるという仮説を支持します。

3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octane (1), 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane (2), piperazine (3), and homopiperazine (4) derivatives, substituted at one nitrogen atom with the 6-chloro-3-pyridazinyl group while the other nitrogen atom was either unsubstituted or mono- or dimethylated, were synthesized and tested for their affinity toward the neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). All of the compounds had K(i) values in the nanomolar range. A molecular modeling study allowed location of their preferred conformations, the energies of which were recalculated in water with a continuum solvent model. Some of the compounds showed, in their populated conformations, only pharmacophoric distances longer than the values taken into consideration by the Sheridan model for nAChRs receptors. Thus, this SAR study gives support to the hypothesis that these longer distances are still compatible with affinity for alpha4beta2 receptors in the nanomolar range.