PPARアゴニストは、nf-kappabを阻害しながらイノス発現を増幅します：サイトカインによるメサンギアル細胞活性化への影響

急性炎症では、転写因子NF-Kappabが活性化され、複数の炎症誘発性遺伝子の発現が増加します。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）のアゴニストは、さまざまなシステムで抗炎症効果を発揮することが報告されています。このような抗炎症性の役割に沿って、WY14,643、クロフィブラート、カルバプロスタシクリン、シガリタゾンを含むいくつかのPPARアゴニストがNF-Kappab活性を阻害し、サイトカイン刺激メサンギア細胞のイカパバルファレベルを阻害したことがわかった（MC）。NF-Kappabの活性化は、誘導性一酸化窒素シンターゼ（INOS）のサイトカイン誘発性発現にとって重要であることがわかっています。NF-Kappab活性に対するPPARアゴニストの阻害効果にもかかわらず、この研究は、これらのアゴニストがMCのサイトカイン誘発NO生成を増幅し、約3倍のイノスタンパク質発現を増強することを示す実験データを提供します。INOS発現のアップレギュレーションはmRNAレベルで発生し、明らかにINOS mRNAの安定化に起因しませんでした。クロフィブラートとシギリタゾンは、安定してトランスフェクトされたMCにおける16 kbヒトINOSプロモーターコンストラクトのサイトカイン誘発性刺激を増幅し、PPARアゴニストが転写メカニズムを通じてINOS誘導を増強することを示唆しています。MCは3つのPPARタンパク質すべてを表現します。しかし、INOSの増強は、PPAR活性の増加と相関しませんでした。さらに、WY14,643によるサイトカイン誘発性イノスレベルの増幅は、RAW264.7マクロファージおよびヒト上皮CACO-2およびHT-29細胞でも発生しました。これらの上皮細胞株が不活性で切り捨てられたpparalphaバリアントを発現するという観察は、WY14,643などの古典的なpparalphaアゴニストがpparalphaに依存しないメカニズムを介して作用する可能性があることを示唆しています。結論として、これらの結果は、NF-Kappab活性を減少させたにもかかわらず、PPARアゴニストがINOSのような炎症プロセスに関連する特定のNF-Kappab依存性遺伝子の発現を増幅する可能性があることを示しています。

In acute inflammation, the transcription factor NF-kappaB is activated and increases the expression of multiple pro-inflammatory genes. Agonists of peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) have been reported to exert antiinflammatory effects in various systems. In keeping with such an antiinflammatory role, it was found that several PPAR agonists, including Wy14,643, clofibrate, carbaprostacyclin, and ciglitazone inhibited NF-kappaB activity and increased IkappaBalpha levels in cytokine-stimulated mesangial cells (MC). Activation of NF-kappaB has been found to be crucial to the cytokine-elicited expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS). Despite the inhibitory effect of PPAR agonists on NF-kappaB activity, this study provides experimental data demonstrating that these agonists amplify cytokine-elicited NO generation in MC, potentiating iNOS protein expression approximately threefold. The upregulation of iNOS expression occurred at the mRNA level and apparently did not result from iNOS mRNA stabilization. Clofibrate and ciglitazone amplified the cytokine-elicited stimulation of a 16-Kb human iNOS promoter construct in stably transfected MC, suggesting that PPAR agonists potentiate iNOS induction through transcriptional mechanisms. MC express all three PPAR proteins. However, iNOS potentiation did not correlate with increased PPAR activity. In addition, Wy14,643-induced amplification of cytokine-elicited iNOS levels also occurred in RAW264.7 macrophages and in human epithelial Caco-2 and HT-29 cells. The observation that these epithelial cell lines express an inactive, truncated PPARalpha variant suggests that a classical PPARalpha agonist, such as Wy14,643, may act through PPARalpha-independent mechanisms. In conclusion, these results show that, despite reducing NF-kappaB activity, PPAR agonists may amplify the expression of certain NF-kappaB-dependent genes that are relevant to the inflammatory process, like iNOS.