モルヒネ耐性に関連するニューロンアポトーシス：オピオイド誘発性神経毒性メカニズムの証拠

オピオイドの鎮痛効果に対する耐性は、長期にわたる投与後に発生する薬理学的現象です。NMDA受容体（NMDAR）の活性化は、オピオイド耐性の細胞メカニズムに関与しています。ただし、NMDARの活性化は、多くの状況下で神経毒性につながる可能性があります。ここでは、脊髄神経アポトーシスが、髄腔内のボーラスまたは連続注入を介して投与されるモルヒネに耐性になったラットで誘導されたことを実証します。アポトーシス細胞は主に表在性脊髄後角に位置し、ほとんどのアポトーシス細胞は、阻害神経伝達物質GABAの合成のための重要な酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼも発現しました。一貫して、これらの同じラットで熱刺激に対する侵害受容感度の増加が観察されました。脊髄グルタミン酸輸送体活性の薬理学的摂動またはNMDAR拮抗薬（+）-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンツォとのモルヒネの同時投与のため、脊髄グルタミン酸作動性活性はモルヒネ誘発性神経アポトーシスを調節しました。D]シクロヘプテン-5,10-イミンマレイン酸は、モルヒネ耐性と神経アポトーシスの両方に影響を与えました。細胞内レベルでは、モルヒネの長期にわたる投与により、アポトーシス性カスパーゼ-3およびBAXタンパク質の上方制御が発生しましたが、脊髄背角における抗アポトーシスBcl-2タンパク質のダウンレギュレーションをもたらしました。さらに、N-Benzyloxycarbonyl-val-Ala-Asp-フルオロメチルケトン（パンカスパーゼ阻害剤）またはアセチル - アスパルティル - グルタミル - アスパート-1-アールヒド（比較的選択的カスパーゼ-3イニシオン剤）のモルヒネの閉塞性モルフィアのモルヒネとの同時投与 - 誘発性神経アポトーシス。脊椎カスパーゼ様活性の封鎖も、モルヒネ耐性と侵害受容感度の関連する増加を部分的に防止しました。これらの結果は、オピオイド療法と薬物乱用に臨床的影響を与える可能性のあるメカニズムであるNMDARカスパーゼ経路によって調節されるオピオイド誘発性神経毒性の結果を示しています。

Tolerance to the analgesic effect of an opioid is a pharmacological phenomenon that occurs after its prolonged administration. Activation of the NMDA receptor (NMDAR) has been implicated in the cellular mechanisms of opioid tolerance. However, activation of NMDARs can lead to neurotoxicity under many circumstances. Here we demonstrate that spinal neuronal apoptosis was induced in rats made tolerant to morphine administered through intrathecal boluses or continuous infusion. The apoptotic cells were predominantly located in the superficial spinal cord dorsal horn, and most apoptotic cells also expressed glutamic acid decarboxylase, a key enzyme for the synthesis of the inhibitory neurotransmitter GABA. Consistently, increased nociceptive sensitivity to heat stimulation was observed in these same rats. Mechanistically, the spinal glutamatergic activity modulated morphine-induced neuronal apoptosis, because pharmacological perturbation of the spinal glutamate transporter activity or coadministration of morphine with the NMDAR antagonist (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imine maleate affected both morphine tolerance and neuronal apoptosis. At the intracellular level, prolonged morphine administration resulted in an upregulation of the proapoptotic caspase-3 and Bax proteins but a downregulation of the antiapoptotic Bcl-2 protein in the spinal cord dorsal horn. Furthermore, coadministration with morphine of N-benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethyl ketone (a pan-caspase inhibitor) or acetyl-aspartyl-glutamyl-valyl-aspart-1-aldehyde (a relatively selective caspase-3 inhibitor) blocked morphine-induced neuronal apoptosis. Blockade of the spinal caspase-like activity also partially prevented morphine tolerance and the associated increase in nociceptive sensitivity. These results indicate an opioid-induced neurotoxic consequence regulated by the NMDAR-caspase pathway, a mechanism that may have clinical implications in opioid therapy and substance abuse.