多発性骨髄腫の治療のための三酸化ヒ素の臨床活性

ヒ素は古代から治療薬として使用されてきました。しかし、最近まで、現代医学での使用は、限られた数の寄生虫感染症の治療に限定されてきました。1990年代初頭、中国からの報告は、de novo、再発、および耐衝撃性の急性前骨髄球性白血病（APL）の患者におけるヒ素三酸化物の印象的な結果を説明しました。その後、他の調査員は、これらの結果を確認し、米国での再発または耐火性のAPLに対する使用の承認につながりました。この薬剤の調査により、APLおよび前臨床腫瘍モデルにおけるその有効性は、アポトーシスの誘導、細胞分化、細胞循環、腫瘍の血管新生の誘導など、多くのメカニズムに依存していることが実証されています。その後の前臨床研究では、多発性骨髄腫（MM）における三酸化ヒ素の有意な活性が示されました。これに基づいて、フェーズII試験では、従来のサルベージ療法に耐抵抗性のあるMMが再発した14人の患者における三酸化ヒ素の活性を評価しました。用量とスケジュールが使用されると、三酸化ヒ素による治療は、3人の患者で反応を引き起こし、4番目の患者で長時間安定した疾患を生成し、最長の反応は6週間続きました。治療は適度に十分に忍容性がありましたが、これらの広範な事前治療を受けた患者では、11件は細胞質を発症し、5つは感染性合併症に関連し、3つの深部静脈血栓症を発症しました。この小規模な試験の結果は、再発または耐衝撃性MMの患者の治療のためのこの新しい薬物のさらなる調査を支持しています。

Arsenic has been used since ancient times as a therapeutic agent. However, until recently its use in modern medicine has been restricted to the treatment of a limited number of parasitic infections. In the early 1990s, reports from China described impressive results with arsenic trioxide in patients with de novo, relapsed, and refractory acute promyelocytic leukemia (APL). Other investigators subsequently confirmed these results leading to approval of its use for relapsed or refractory APL in the United States. Investigations of this agent have demonstrated that its efficacy in APL and preclinical tumor models is dependent upon a number of mechanisms, including induction of apoptosis, effects on cellular differentiation, cell cycling, and tumor angiogenesis. Subsequent preclinical studies showed significant activity of arsenic trioxide in multiple myeloma (MM). Based on this, in a phase II trial, we have evaluated the activity of arsenic trioxide in 14 patients with relapsed MM, refractory to conventional salvage therapy. With the dose and schedule used, treatment with arsenic trioxide produced responses in three patients and prolonged stable disease in a fourth patient, with the longest response lasting 6 weeks. Although treatment was reasonably well tolerated, in these patients with extensive prior therapy, 11 developed cytopenia, five associated with infectious complications and three developed deep vein thromboses. The results of this small trial support further investigation of this novel drug for the treatment of patients with relapsed or refractory MM.