肝臓肝硬変におけるミダゾラムの腸最初の通過代謝 - グレープフルーツジュースの影響

目的：グレープフルーツジュースは、腸の壁でCYP3A4を阻害し、腸の最初の通過代謝の減少につながり、それにより特定の薬物の経口バイオアベイラビリティが増加します。たとえば、CYP3A4基質であるMidazolamの経口バイオアベイラビリティは、グレープフルーツジュースを摂取した後の健康な被験者で52％増加することが示されています。ただし、この相互作用は、肝機能障害のある患者では研究されていません。したがって、ミダゾラムのAUCおよび代謝産物アルファヒドロキシミダゾラムのAUCに対するグレープフルーツジュースの効果は、肝臓の肝硬変患者で研究されました。 方法：オープンランダム化された双方向のクロスオーバー研究が実施されました。生検または臨床基準に基づいた肝硬変のある10人の患者（3人の女性、男性7人）が参加しました。6人の患者がA、1つのBと3つのCの子どものスコアがありました。TAP水（200 mL）またはグレープフルーツジュースは、ミダゾラム（15 mg）を経口投与する60分および15分前に消費しました。血漿サンプルは、ミダゾラムおよびアルファヒドロキシミダゾラムについて分析しました。 結果：グレープフルーツジュースは、ミダゾラムのAUCを106％（16、197％）（平均（95％信頼区間））増加させ、代謝物アルファヒドロキシミダゾラムのAUCは25％（12、37％）に減少しました（P <0.05）両方の場合）。代謝産物のアルファヒドロキシミダゾラムとミダゾラムのAUCの比率は、0.77（0.46、1.07）から0.11（0.05、0.19）に減少しました（P <0.05）。T（1/2）は、薬物と代謝物の両方で変更されていませんでした。Midazolam C（Max）、T（Max）、およびAlpha-Hydroxymidazolam T（Max）は増加しましたが、これらの変化は統計的に有意ではありませんでしたが、代謝産物のC（最大）は30％（14、47％）に減少しました（P <<0.05）。 結論：経口ミダゾラムとグレープフルーツジュースの間の顕著な相互作用が見つかり、データはミダゾラムの最初のパス代謝の減少と一致しています。これは、グレープフルーツジュースによるCYP3A4活性の腸壁壁阻害で発生する可能性があります。これらの結果は、肝臓肝硬変の患者が、正常な肝機能を持つ被験者よりもCYP3A4基質の代謝の腸に依存していることを示しています。

AIMS: Grapefruit juice inhibits CYP3A4 in the intestinal wall leading to a reduced intestinal first pass metabolism and thereby an increased oral bioavailability of certain drugs. For example, it has been shown that the oral bioavailability of midazolam, a CYP3A4 substrate, increased by 52% in healthy subjects after ingestion of grapefruit juice. However, this interaction has not been studied in patients with impaired liver function. Accordingly, the effect of grapefruit juice on the AUC of midazolam and the metabolite alpha-hydroxymidazolam was studied in patients with cirrhosis of the liver. METHODS: An open randomized two-way crossover study was performed. Ten patients (3 females, 7 males) with liver cirrhosis based on biopsy or clinical criteria participated. Six patients had a Child-Pugh score of A, one B and three C. Tap water (200 ml) or grapefruit juice were consumed 60 and 15 min before midazolam (15 mg) was administered orally. Plasma samples were analysed for midazolam and alpha-hydroxymidazolam. RESULTS: Grapefruit juice increased the AUC of midazolam by 106% (16, 197%) (mean (95% confidence interval)) and the AUC of the metabolite alpha-hydroxymidazolam decreased to 25% (12, 37%) (P<0.05 for both). The ratio of the AUCs of the metabolite alpha-hydroxymidazolam to midazolam decreased from 0.77 (0.46, 1.07) to 0.11 (0.05, 0.19) (P<0.05). t(1/2) remained unaltered for both drug and metabolite. Midazolam C(max), t(max), and alpha-hydroxymidazolam t(max) increased, but these changes were not statistically significant, whereas C(max) of the metabolite decreased to 30% (14, 47%) (P<0.05). CONCLUSIONS: A marked interaction between oral midazolam and grapefruit juice was found and the data are consistent with a reduced first-pass metabolism of midazolam. This is likely to occur at the intestinal wall inhibition of CYP3A4 activity by grapefruit juice. These results indicate that patients with liver cirrhosis are more dependent on the intestine for metabolism of CYP3A4 substrates than subjects with normal liver function.