HRSのユビキチン相互作用モチーフは、モノビキチン化タンパク質のポリユビキチン化に必要なユビキチン表面に結合し、閉塞すること

ユビキチン相互作用モチーフ（UIM）は、エンドサイトーシスおよびプロテアソーム分解に関与するタンパク質に存在するが、これらに限定されない、短い、約20残基の構造要素です。UIMSは、モノビキチン化タンパク質のエンドサイトーシス性胆嚢の並べ替えを促進し、プロテアソームへのポリユビキチン化タンパク質の標的化にとって重要である可能性があります。ユビキチン相互作用表面のヘテロ核NMRバックボーンとサイドチェーン化学シフトマッピングを使用して、肝細胞成長因子調節チロシンキナーゼ基質であるHRSからのUIMは、UIMの適切なlal Lalalal Lalalalifを使用してユビキチン疎水性表面に特に結合します。ユビキチンの分子モデリング：UIM_HRS複合体は、UIM_HRSのLEU263とLEU267の2つのユビキチン疎水性パッチの特定の相互作用を通じて、ユビキチンの主要ポリビチン化部位に近接位置する2つのユビキチン疎水性パッチを介して発生することを示唆しています。モノビキチン化タンパク質のユビキチンのUIMへの分子内結合は、さらなるユビキチン化のためにLys48を利用できなくなるため、モノビキチン化のためのUIMの絶対要件を説明します。UIM_HRSの反対側に位置する2つのLeucine、Leu265とLeu269は、leu263やleu267よりも好ましくないにもかかわらず、ユビキチンの疎水性パッチとは相互作用することができます。

The ubiquitin-interacting motif (UIM) is a short, approximately 20 residue, structural element, which is present in, but not limited to, the proteins involved in endocytotic and proteasomal degradation. UIMs facilitate endocytotic vesicular sorting of the monoubiquitinated proteins and may be important for the targeting of the polyubiquitinated proteins to the proteasome. Using heteronuclear NMR backbone and side-chain chemical shift mapping of the ubiquitin interaction surface, the UIM from the hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate, Hrs, specifically binds to the ubiquitin hydrophobic surface using UIM's well-conserved central helical LALAL motif. Molecular modeling of the ubiquitin:UIM_Hrs complex suggests that binding occurs through a specific interaction of Leu263 and Leu267 of the UIM_Hrs with two ubiquitin hydrophobic patches located in close proximity to the ubiquitin major polyubiquitination site, Lys48. Intramolecular binding of ubiquitin to a UIM in monoubiquitinated proteins would render Lys48 unavailable for further ubiquitination, thus, explaining the absolute requirement of UIMs for monoubiquitination. Two leucines, Leu265 and Leu269, located on the opposite face of UIM_Hrs can also interact, albeit less favorably than Leu263 and Leu267, with the ubiquitin hydrophobic patches, suggesting a possible mode for polyubiquitin:UIM binding and apparent preference of UIMs for polyubiquitins.