ロカグラミド誘導体は、T 細胞における NF-κ B 活性化の強力な阻害剤です

さまざまなアグレイア種からの粗抽出物は、東南アジアのいくつかの国の伝統医学における抗炎症療法として使用されています。NF-Kappab転写因子は、免疫および炎症反応に関与する遺伝子の重要な調節因子を表しているため、Aglaia抽出物の抗炎症効果はNF-Kappab活性の阻害によって媒介されると考えました。Aglaia種の精製化合物、すなわち、ロカグラミド型の1H-Cyclopenta [B] Benzofuran lignansと1人のAglain同族体は、NF-Kappab活性を阻害する能力についてテストされました。ロカグラミドのグループは、腫瘍壊死因子アルファ（TNFALPHA）およびホルカットT細胞の腫瘍壊死因子アルファ（TNFALPHA）およびホルボール誘発性NFカッパ依存性レポーター遺伝子活性の非常に強力かつ特異的な阻害剤を表していることを示しています（JURKAT T細胞におけるNF-kappab依存性レポーター遺伝子活性（50）ナノモル範囲の値。いくつかの誘導体はあまり効果的ではなく、他の誘導体は完全に非アクティブです。ロカグラミドは、NF-kappab標的遺伝子のPMA誘発性発現を抑制し、白血病T細胞をTNFALPHA、シスプラチン、およびガンマ照射によって誘導されるアポトーシスに対して感作することができます。NF-Kappabの活性化の抑制は、誘導されたイカッパブ（アルファ）分解およびイカッパブ（アルファ）キナーゼ活性化の阻害と相関していました。干渉のレベルは決定され、イカパブキナーゼ複合体の上流であるが、TNF受容体関連タンパク質の下流であることがわかりました。我々のデータは、ロカグラミド誘導体が抗炎症および腫瘍薬の発生における鉛構造として機能することを示唆しています。

Crude extracts from different Aglaia species are used as anti-inflammatory remedies in the traditional medicine of several countries from Southeast Asia. Because NF-kappaB transcription factors represent key regulators of genes involved in immune and inflammatory responses, we supposed that the anti-inflammatory effects of Aglaia extracts are mediated by the inhibition of NF-kappaB activity. Purified compounds of Aglaia species, namely 1H-cyclopenta[b]benzofuran lignans of the rocaglamide type as well as one aglain congener were tested for their ability to inhibit NF-kappaB activity. We show that a group of rocaglamides represent highly potent and specific inhibitors of tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) and phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-induced NF-kappaB-dependent reporter gene activity in Jurkat T cells with IC(50) values in the nanomolar range. Some derivatives are less effective, and others are completely inactive. Rocaglamides are able to suppress the PMA-induced expression of NF-kappaB target genes and sensitize leukemic T cells to apoptosis induced by TNFalpha, cisplatin, and gamma-irradiation. The suppression of NF-kappaB activation correlated with the inhibition of induced IkappaB(alpha) degradation and IkappaB(alpha) kinase activation. The level of interference was determined and found to be localized upstream of the IkappaB kinase complex but downstream of the TNF receptor-associated protein 2. Our data suggest that rocaglamide derivatives could serve as lead structures in the development of anti-inflammatory and tumoricidal drugs.