トリス(ピラゾリル)ボレートモデル複合体を用いた薬物-金属タンパク質相互作用の解明

四面体亜鉛錯体 [(Tp(Me,Ph))ZnOH] (Tp(Me,Ph) = ヒドロトリス(5,3-メチルフェニルピラゾリル)ボレート) を、アセトヒドロキサム酸、3-メルカプト-2-ブタノン、N-(メチル)メルカプトアセトアミド、β-メルカプトエタノール、3-メルカプト-2-プロパノール、および3-メルカプト-2-ブタノールを使用して錯体 [(Tp(Me,Ph))Zn(ZBG)] (ZBG = 亜鉛結合基) を生成します。これらの複合体は、3 つの異なるタイプのチオール由来マトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP) 阻害剤の結合様式を決定するために調製されました。6 つの金属錯体すべての固体構造は、X 線結晶構造解析によって決定されました。この構造から、β-メルカプトケトンとβ-メルカプトアミドは二座配位で亜鉛イオンと結合するのに対し、3つのβ-メルカプトアルコール化合物は硫黄原子を介した単座配位のみを示すことが明らかになりました。この研究以前には、これらのタイプの阻害剤の MMP の亜鉛活性部位への結合立体構造に関する利用可能な実験データはありませんでした。これらのモデル研究の結果は、これらの ZBG のさまざまな結合モードを明らかにし、阻害アッセイの結果の説明や第 2 世代の薬剤設計に役立ちます。この研究は、薬物と金属タンパク質の相互作用を明らかにするためのツールとしてのモデル複合体の有用性を実証しています。

The tetrahedral zinc complex [(Tp(Me,Ph))ZnOH] (Tp(Me,Ph) = hydrotris(5,3-methylphenylpyrazolyl)borate) was combined with acetohydroxamic acid, 3-mercapto-2-butanone, N-(methyl)mercaptoacetamide, beta-mercaptoethanol, 3-mercapto-2-propanol, and 3-mercapto-2-butanol to generate the complexes [(Tp(Me,Ph))Zn(ZBG)] (ZBG = zinc-binding group). These complexes were prepared to determine the mode of binding for three different types of thiol-derived matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors. The solid-state structures of all six metal complexes were determined by X-ray crystallography. The structures reveal that while beta-mercaptoketones and beta-mercaptoamides bind the zinc ion in a bidentate fashion, the three beta-mercaptoalcohol compounds only demonstrate monodentate coordination via the sulfur atom. Prior to this work, no experimental data were available for the binding conformation of these types of inhibitors to the zinc active site of MMPs. The results of these model studies reveal different binding modes for these ZBGs and are useful for explaining the results of inhibition assays and in second-generation drug design. This work demonstrates the utility of model complexes as a tool for revealing drug-metalloprotein interactions.